雷诺综合征诊断及治疗进展

张雨田 王 红 冯彬彬 王悦豪

1 天津中医药大学，天津 300000

2 天津中医药大学第二附属医院普通外科，天津 300000

雷诺综合征（raynaud's phenomena，RP）其临床上表现为指（趾）皮肤在刺激后发生皮肤颜色间歇性改变，伴随疼痛或者紧绷感。RP 本质是肢端末梢血管对低温或情绪应激性产生的一种过渡性反应。如果这些症状单纯由血管痉挛引起，无潜在性组织疾病，称为原发性RP。该症状存在并伴有另一种相关疾病，主要为自身结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮和系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）则称为继发性RP。目前没有确诊RP“金标准”性试验，所以不能明确RP 实际患病率。基于来自社区的数据分析，雷诺综合征的患病率：女性3%～20%，男性3%～14%[1]。RP在年轻人群尤其是年轻女性以及雷诺现象患者的家庭成员中更加常见[2]。近年来国内外关于RP 的诊断、治疗方式取得很多新的进展，为提高治疗RP 的合理性、准确性，本文就RP 诊断、治疗等方面进行综述。

1 RP 临床表现

RP 多见于青壮年女性，呈家族倾向，高冷地区及冬春季节更多见。RP 最常累及双手[3-4]，当手指（或足趾）遇冷或情绪变化等刺激后肢端皮肤依次次出现皮肤苍白、紫绀和潮红“三相”颜色变化或者由苍白到紫绀及紫绀到潮红的“双相”颜色变化。轻度RP 可能伴有肢端针刺样、麻木和/或笨拙感以及手指疼痛，严重者手指和足趾尖会出现溃疡。

2 检查及诊断

2.1 体格及实验室检查

体格检查包括评估肢端缺血形成的疮面、是否存在硬化性疾病，美国血管外科学会建议使用伤口缺血和足部感染（wound ischemia and foot infection，WIfI）系统评分对肢端缺血进行评估以明确患肢缺血情况、疮面愈合可能性及截肢风险[5]。如果缺血时肢端存在硬化，还应检查是否有手指肿胀或手部非凹陷性水肿、皮肤增厚或皮肤色素沉着过度、甲襞毛细血管袢扩张/扭转等表现，以排除SSc可能。若已满足RP 诊断标准，同时上述体格检查未提示继发性RP，通常将患者诊断为原发性RP[6]。

实验室检查包括常规实验室检查、血清学检查和冷激发试验。而近些年出现了手指动脉造影、指温度恢复时间测定、彩色多普勒超声、99Tcm—二乙三胺五醋酸成像、甲襞毛细血管显微镜检查等检查技术。（1）常规实验室检查可反映产生继发性RP 的SSc 累及其他特定受累器官的相关信息，如血清肌酐水平提示肾功能不全；但通常不推荐冷激发实验检测RP，有研究发现已确诊的RP 患者其冷激发实验也为阴性[3]；（2）血清学主要检查患者自身抗体，对预测原发性RP 患者的转归具有较大价值，Koenig 等[7]纳入586 例原发性RP 患者研究显示，在5 年随访中部分人进展为SSc，其中80%存在自身抗体检查阳性；手指动脉造影、指温度恢复时间测定、彩色多普勒超声可直接测定皮肤的温度和肢端局部血流情况[8]；甲襞毛细血管显微镜检对预测RP 患者疾病发展很有价值，Spencer-Green[9]对640 例患者进行meta 分析显示，若原发性RP 患者的甲襞毛细血管显微镜检查结果异常，2～3 年后部分人会出现结缔组织病。

2.2 诊断

Maverakis 等[4]认为满足下列标准中的任意三条即可诊断为RP：（1）对寒冷敏感；（2）疾病发作时皮肤颜色变化的界限是否清晰；（3）手指在外界刺激时变成白色、青紫色或两者都有；（4）发作时是否累及双侧肢体，可不同时或不对称；（5）患者有发作时皮肤变化的影像学资料；（6）肢端以外的部位也可发作。

RP 分为原发性和继发性，早期确诊和干预可以有效地减缓疾病进展从而取得更好的预后[10]，但患者症状轻且无特异性，仅靠病史采集及体格检查很容易漏诊，根据2017欧洲血管医学学会提出若患者已确诊为RP 且各项体格检查、实验室检查未提示为继发性RP，可将患者诊断为原发性RP[6]。

原发性RP 的诊断首先症状符合RP 诊断，然后排除继发性RP 病因和药物、神经系统疾病后，才能被诊断为原发性RP。原发性RP 诊断标准：（1）满足RP 诊断标准；（2）RP 发生的患指/趾近端无缺血性体征或症状，如溃疡、坏疽；（3）甲襞毛细血管显微镜检查未见异常；（4）血管疾病和自身免疫性疾病的实验室检查指标正常；（5）无结缔组织病病史；（6）排除职业及环境、药物、神经系统疾病的影响，如冻疮、使用顺铂、腕管综合征等情况，满足上述即可被诊断为原发性RP。

继发性RP 的诊断：目前无明确的诊断标准，但患者符合RP 诊断标准后，同时可能具有以下临床特征，有助于诊断为继发性RP。（1）发病较晚，40 岁及以上；（2）具有某种诱因病史；（3）患指/趾端溃疡形成；（4）非对称性发作；（5）伴有另外一种疾病的体征或症状；（6）血液及自身免疫功能的检查结果异常，包括抗核抗体、类风湿因子等；（7）甲襞毛细血管显微镜检查结果异常。

3 治疗

目前无根治RP 的治疗方法，目前治疗方法包括一般治疗、药物治疗、手术治疗其他治疗以提高患者生存质量、减缓组织缺血性损伤的进展。对于原发性RP 患者，一般治疗可以有效降低疾病发生的频率和强度，预防患指/趾出现缺血性损伤，若一般治疗效果不佳再进行药物、手术等治疗手段；对于继发性RP，因为其多伴有缺血导致的溃疡，所以除治疗原发病之外，还应该积极给与治疗以缓解疾病的发作的频率、减轻缺血程度。

3.1 一般治疗

对 RP 患者生活习惯进行干预，从而避免患者接触RP 诱发因素，包括保暖、避免情绪波动、戒烟、避免使用部分药物。Hudson 等[11]报道吸烟和RP 症状显著恶化相关，患者戒烟后症状缓解的报道。Goldman 等[12]讨论RP 与药物之间关系的研究提示部分RP 与过去及当前使用哌甲酯和右苯丙胺有关。 Fraenkel 等[13]研究发现雌激素有加重RP 症状的作用，因此专家建议对重度RP 患者避免使用雌激素。

3.2 药物治疗

RP 出现症状主要是受外界刺激后出现血管痉挛，因此给与扩张血管药物可以缓解临床症状，给药后效果主要从RS 急性发作频率和严重程度是否出现降低来判断，使用该药一般从最低剂量开始，调整剂量时应该检测患者的体循环血压。

3.2.1 钙离子通道拮抗剂

二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）比非CCB 的疗效更可靠，故最常用长效二氢吡啶类CCB，由于硝苯地平缓释片安全性较好，故该药是RP 患者中研究和使用最多的CCB 类药物。Rirash 等[14]使用23 项试验、528 例参与者数据的大型系统评价和meta分析发现CCB 比安慰剂更有效地降低发作频率，安慰剂组每周会发作13.7 次，而CCB 将每周平均发作次数减少了6 次。对于禁用或无法耐受CCB 的无并发症RP 患者，一般用5 型磷酸二酯酶抑制剂，研究表明5 型磷酸二酯酶相比于安慰剂可以将RP 发作频率降低0.5 次/天[15]。

3.2.2 外用硝酸盐类药物

单个或少量指/趾重度受累、需短期治疗者使用外用硝酸盐类药物的收益优于广泛受累、需要长期治疗者。一项纳入7 项随机实验的346 例RP 患者的meta 分析结果发现使用外用硝酸盐类药物治疗RP具有良好的临床疗效[16]。

3.2.3 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

若RP 患者不能耐受CCB 或使用CCB 无效且存在可获益于血管紧张素受体阻滞剂的疾病（如高血压、心力衰竭或存在蛋白尿的慢性肾病等），则可使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。一项小型试验对原发性和继发性RP 患者进行了12 周的治疗，结果显示氯沙坦组（50 mg/d）治疗后平均发作严重度下降62%，发作频率下降55%与同组内治疗前比较，差异有统计学意义；而硝苯地平组（40 mg/d）治疗前后比较，差异无统计学意义；氯沙坦治疗组患者发作的严重程度和频率降幅均优于硝苯地平治疗组[17]。

3.2.4 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

Coleiro 等[18]对RP 患者进行非盲交叉试验，使用氟西汀（20 mg/d）或硝苯地平（40 mg/d）治疗6 周可降低RP 发作的频率和严重程度，使用氟西汀患者RP 发作的严重程度和发作频率分别下降了50%和40%与对照组比较，差异有统计学意义，表明选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可以降低RP 发作的频率和严重程度。

3.2.5 血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶抑制剂是通过扩张血管来减轻RP症状，但是目前显示血管紧张素转化酶抑制剂对RP 有效的证据较少，一项纳入210 例患者的随机试验显示未发现血管紧张素转化酶抑制剂可以降低RP 的发作频率和严重程度，因此不支持对RP 患者使用此类药物[19]。

3.2.6 前列腺素及其类似物

前列腺素及其类似物主要起到血管扩张、抑制血小板聚集、改善异常的血管反应性等作用来治疗肢端缺血、溃疡，包括前列地尔、伊洛前列素、伊前列醇等药物，Wigley 等[20]发现连续5 d 外周静脉注射伊洛前列素，可使RP 患者的症状改善数周，促进缺血性溃疡愈合，若患者在急性缺血期时，缺血症状会迅速逆转。Pope 等[21]研究比较伊前列醇和其他前列素及其类似物治疗RP 和缺血性溃疡的效果，分析结果发现静脉给予伊洛前列素[0.5～2.0 ng/（kg·min），输注6 h，连用5 d]效果最佳，伊洛前列素治疗组的每周平均发作率和RP 严重程度评分均低于安慰剂组（分别为39%和35%vs22%和20%），有效降低急性RP 发作的严重程度和频率。

3.3 替代疗法

3.3.1 针灸治疗

目前研究报道针灸可用来缓解和改善原发性RP，但临床效果因医师和患者的个体差异而不能做出明确的结论[22]。3.3.2 A 型肉毒毒素

A 型肉毒毒素在注射区域产生血管扩张和血管新生效应来改善血流状况减轻RP 症状，主要针对血管扩张剂治疗无效或不耐受的患者。Bello 等[23]研究对40 例RP 患者，随机选择一只手注射A 型肉毒毒素（50 U，2.5 ml）为治疗组，另一只手注射无菌生理盐水（2.5 ml）为对照组，1 个月和4 个月后用激光多普勒成像对两组患者肢端毛细血管血流流速情况，治疗组患者血流流速情况较对照组患者并无明显改善。

对于非手术治疗，首先建议从改变生活习惯、减少外界刺激，若效果不佳再开始药物治疗，药物治疗建议首先从长效CCB 开始，若单用疗效不佳可加用5 型磷酸二酯酶抑制剂抑制剂或外用硝酸盐、5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，若不能使用CCB 类药物，可5 型磷酸二酯酶抑制剂抑制剂或外用硝酸盐、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。使用这些药物期间需要注意患者的体循环血压情况。

3.4 外科治疗

对于由RP 引起的严重指/趾端缺血、溃疡患者经内科治疗无效，应考虑使用外科方式，但外科治疗方式也只能改善症状而不能根治RP。目前手段包括胸/腰交感神经切断术、交感神经阻滞术、星状神经节阻滞术、动脉外膜剥离术、脊髓刺激治疗、血运重建。

3.4.1 胸/腰交感神经切断术

上胸段交感神经自脊髓（T2～T5）中间外侧核发出，形成白交通支后进入交感干，上升到颈部，在颈部交感干神经节换元，再通过胸交感干发出的分支控制周围血管及其他部位。下肢血管由腰交感干发出的神经支配。因此可以通过切断胸/腰交感神经来改善上下肢血管过度痉挛和收缩，缓解由缺血导致的相关症状。

（1）胸腔镜下胸交感神经切除术（endoscopic thoracic sympathectomy，ETS）于1994 年 用 于 治 疗RP[24]。近 年来，研究表明ETS 术后RP 症状即时缓解，患者术后满意度近100%[25]。EST 能缓解RP 患者症状，且手术较安全，戚维波等[26]研究表明术后RP 患者使用对症药物频率和数量均下降，伴有缺血性患肢/趾溃疡在术后1 月内愈合情况良好，且6 个月内无复发。长期疗效在Coveliers 等[27]5 年随访中发现ETS 术后有效率会从最初的92%逐渐下降到58%，Maga 等[28]以RP 患者患肢远端毛细血管血流量及血管充盈恢复时间为标准进行严重程度评分（评分越低症状越轻），发现EST 术后即时评分最低，5 年后患者的严重程度评分会增加到初始值的28%。ETS 术后复发的原因主要有三方面因素：交感神经方面由于上胸部交感干和肋间神经及胸神经前间支神经联系的解剖变异，导致手术未完全切断交感神经或者残留的神经形成侧枝继续支配血管[29]；局部感觉效应及超敏反应；患者自身血管原因。

（2）化学性交感神经切除术（chemical thoracic sympathectomy，CTS）使用化学物质如苯酚、无水乙醇等化学物质对交感神经进行灭活达到改善RP 症状。在X线或电子计算机断层扫描（computer tomography，CT）引导下经皮穿刺胸交感神经灭活，当X 线引导下不能精确定位时选择CT 引导定位可以更精确辅助选择最佳穿刺面、制订穿刺路径。赵军[30]报道在X 线和CT 引导下进行操作即使术者熟练，X 线组仍有4.1%出现气胸，而对照组20 例在CT 引导下均未出现气胸。CTS 治疗优势在于创伤更小、术后效果不理想后可重复、易于被患者接受等优势、适合治疗继发于风湿免疫性疾病的RP[31]。CTS缺点由于注入的化学物质有流动性可能会引起Horner's 综合征、出现气胸、心动过缓、腋部痛、代偿性多汗等并发症。CTS 不适用于心动过缓且阿托品试验阳性、胸椎及胸廓畸形、全身情况差的患者。

（3）交感神经射频热凝术机制与CTS 一样，通过射频热凝技术损毁交感神经，缓解交感神经引起的血管痉挛改善组织血运。赵梦楠等[32]用两种方法各对20 例患者进行治疗，发现两组患者疗效比较，差异无统计学意义，但在并发症发生率存在差异，射频热凝术低于化学损毁术。。

3.4.2 星状神经节阻滞术

星状交感神经节即颈交感神经节，由第7、8 颈和第1 胸交感神经节融合而成，刺激星状交感神经节可使神经节所支配部位的血管扩张，改善血液循环缓解血管痉挛，加速清除内源性疼痛因子起到改善症状的作用。术者通过在颈6 横突下颈7 横突基底注射化学灭活剂，以出现瞳孔缩小、眼睑下垂为成功标志。季雪兰[33]对15 例RP 患者性星状神经节阻滞术，有效率达93.3%，但是由于穿刺多为气管旁阻滞，操作时应注意避免损伤颈部大血管。

3.4.3 动脉外膜剥离术

交感神经后纤维进入周围神经以后，分布于血管外膜和肌层之间形成动脉丛，对血管舒缩活动起重要作用，通过剥离动脉血管外膜来阻断交感神经对血管的支配，解血管痉挛增加血流量改善症状。Balogh 等[34]报道对7 例RP 患者行尺、桡动脉外膜剥离及腕部Henle 神经切除，术后由RP 引起的缺血性溃疡愈合良好，术后手部温度觉成像、肢端血流图等检查结果均比相比于术前改善，随访1.5 年未出现复发。李大村等[35]对7 例RP 患者行腕部血管外膜切除术，术后疼痛症状消失伤口Ⅰ期愈合，1 例术后半年复发保守治疗后症状缓解，其余6 例两年随访中症状均未复发。

3.4.4 脊髓刺激治疗

Münster 等[36]通过对颈椎和腰椎进行脊髓刺激治疗（spinal cord stimulation，SCS）显著改善RP 患者的躯体感觉缓解症状。但目前此方法样本量少、无长期随访数据，因此其临床疗效还需进一步观察。

3.4.5 血管腔内射频消融术

血管腔内射频消融术通过消融导管对病变血管段进行热损伤，解除交感神经对病变血管的支配缓解血管痉挛，李新喜等[37]对3 例患者进行腔内血管消融，比较手术前后患者的踝肱指数（ankle brachial index，ABI）发现3 例患者的ABI 分别由术前的0.5、0.6 和0.4 恢复到1.2、0.9和1.1，血管痉挛较前缓解。但由于目前样本量少、缺乏长期随访，此方法仍需进一步研究。

目前虽然还未明确RS 的发病机制，但对于如何缓解RP 症状及改善RP 带来的并发症及提高患者的生活质量，已经积累一定的经验。一般干预及药物治疗减少轻症患者发病率，各种微创手段为患者提高生存质量提供了更有效、并发症更少的治疗手段，但这些方法仍存在一定局限性。交感神经切断术复发率较高，动脉外膜剥离术、脊髓刺激治疗、血管腔内射频消融术等方法样本量小、缺乏长期随访结果的支持。因此当下治疗需要医师评估患者个体情况进行多种方式结合才能取得较为满意的结果，而随着对RP 有更深刻的认识后，未来会有更好的治疗方式出现以治疗RP。