2019年国际急性胰腺炎研究进展

李佳蓉 何文华

南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006

【提要】 2019年国际AP研究的主要成果包括全球范围内AP病因存在明显差异，胆石症是全球AP的主要病因，西方第二大病因是酒精性，中国第二大病因是高三酰甘油血症；血清三酰甘油的水平不仅与AP严重程度相关，还影响胰腺的修复；胰腺脂肪酶是脂解内脏脂肪和血清三酰甘油导致AP和器官功能衰竭的关键脂肪酶，是潜在的临床治疗靶点；目前AP患者感染的细菌谱发生了变化，耐药菌感染率越来越高，增加了AP患者器官功能衰竭的发生率和病死率；外科开腹清创术是感染耐药菌的独立危险因素；内镜清创引流术已成为首选，且对胰管中断综合征的治疗也安全有效。

AP是消化系统常见疾病，其中SAP患者的病死率居高不下，是临床诊治的一大难题。为追踪国际上AP的研究进展，本研究通过检索2019年发表在具有国际影响力杂志(影响因子>2.5分的SCI期刊)上的重要文献，介绍国际AP研究的主要成果。

一、AP的流行病学特点与病因

全球范围内AP的人口统计学及病因学存在显著差异。胆结石是全球AP的主要病因，且其发生率是第二常见病因(酒精性)的两倍[1]。一项分析了欧洲、印度、拉丁美洲、北美4个地区AP患者特征的多中心研究显示，胆源性和酒精性AP为最常见病因；大多数为MAP，其次为MSAP；欧洲患者的平均年龄最高(58岁)，且并发症发生率最高[2]。芬兰的一项回顾性研究显示酒精性AP患者的总体病死率是非酒精性AP患者的4倍，非酒精性AP对患者生存的影响很小[3]。高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia, HTG)是一种公认的AP病因。韩国一项回顾性研究发现重度HTG患者的AP发病率达19.3%，高三酰甘油血症性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis, HTGP)的发病与青年、血清TG水平及酗酒有较高的独立相关性，病情较其他原因导致的AP更严重[4]。我国华西医院最新的数据显示血清TG>5.65 mmol/L的AP患者占比达32.8%，血清TG>11.3 mmol/L的AP患者占比达22.2%，且血清TG水平与AP严重程度呈正相关[5]。南昌大学第一附属医院的数据显示2008年以前HTG占所有AP病因的11.0%，2012年升至16%[6]，目前HTG已占所有病因的30%[7]，显示我国HTG已成为AP的第二大病因，且发病率持续增加，但各地AP发病率和病因的差异还有待于流行病学调查进一步明确。

二、AP的发病机制

目前AP的发病机制仍未明确，传统的观点认为是由于各种酶原的提前激活导致胰腺组织损伤、细胞坏死及炎症反应。Perez等[8]研究发现，细胞外核小体和组蛋白可能引起全身性炎症反应，导致多器官功能衰竭，而肥胖的AP患者会强烈释放细胞外核小体，导致全身炎症反应更严重。核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)炎症信号通路是胰腺炎症反应中的关键信号通路。Munir等[9]在AP单位模型中发现巨噬细胞介体maresin 1 (MaR1)通过抑制NF-κB的活性而减轻了胰腺和肺部的炎症。有研究报道，AP时的腺泡细胞损伤会释放潜在的toll样受体3(toll-like receptor 3, TLR3)的配体，而TLR3参与免疫反应及细胞程序性死亡，是AP中腺泡细胞损伤的重要递质，表明TLR3信号调控AP的发生和病情严重程度[10]。一项前瞻性研究评估了胰岛素抵抗与AP预后之间的关系，发现胰岛素抵抗患者的SAP患者比例、入住重症监护病房率、病死率均高于无胰岛素抵抗患者，表明AP患者存在的胰岛素抵抗也可能是导致病情严重的机制[11]。线粒体损伤是AP发病机制的重要事件，Toth等[12]在研究中发现胆汁酸、乙醇和脂肪酸通过线粒体损伤、ATP消耗和钙超载影响胰液分泌量和碳酸氢盐的分泌，并通过活化腺泡细胞内的亲环蛋白D，开放线粒体转换孔(mitochondrial transition pore, mPTP)，导致钙超载和细胞死亡；抑制 mPTP可改善AP模型的预后；新型环孢菌素A衍生物NIM811通过抑制mPTP可保护腺泡和导管细胞中的线粒体功能，并保护胰腺导管细胞中的碳酸氢盐转运机制，将可能是AP临床治疗有效的潜在药物。

临床研究发现肥胖及HTG与AP的病情重症化密切相关。Zhang等[13]首次在Gpihbp1-/-小鼠实验中证实HTG水平与AP严重程度相关，且发现较大颗粒的HTG(以乳糜微粒为主)通过释放更多游离脂肪酸而引起更重的胰腺损伤。Yang等[14]在动物和人体研究时发现HTG还影响胰腺的修复，给予非诺贝特降脂治疗后加速了HTG小鼠的胰腺组织学修复，提示对HTGP患者早期进行降脂治疗的必要性。胰腺三酰甘油脂肪酶(pancreatic triacylglycerol lipase, PNLIP)、胰腺脂肪酶相关蛋白2和羧基酯脂肪酶是参与内脂脂肪和血清TG脂解的主要胰脂肪酶，脂解产生的游离脂肪酸导致胰腺局部和全身性器官损伤[15]。一项采用肾细胞系(HEK 293)研究脂毒性损伤的结果表明羧基酯脂肪酶不是导致AP脂毒性损伤的脂肪酶[15]。另一项研究发现PNLIP敲除小鼠的内脏脂肪组织脂解减少，炎症减轻，器官功能衰竭发生率下降，且小鼠存活率提高，证实是PNLIP介导了脂解引起的全身炎症反应[16]。

三、AP诊断及病情预测

1．诊断分类标准：西班牙一项前瞻性多中心队列研究[17]比较了亚特兰大分类(Atlanta classification, AC)、修订的亚特兰大分类(revision of Atlanta classification, RAC)和基于决定因素的分类(determinant-based classification, DBC)的AP诊断标准，发现RAC和DBC在描述AP的临床过程方面均优于AC，RAC在预测病死率方面具有优势，且能更准确反映ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)的严重程度[18]。

2．CT检查：在临床和生物化学诊断为无并发症的AP时无需再行CT检查，以减少诊断性CT的过度使用[19]。如果早期诊断AP困难，则需要行CT或增强CT检查。有研究发现，碘浓度≤2.1 mg/ml可特异性作出AP的诊断，采用碘定量的增强CT可以早期诊断AP[20]。影像学检查发现胰腺炎症延伸至直肠陷窝是AP患者死亡的独立预测因素[21]。CT检查不仅是AP诊断的金标准，在诊断并发症方面也有重要价值。早期增强CT(发病7 d内)检查结果对预测感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)的发生风险有一定价值[22]。

3．病情严重程度预测:有研究显示维生素D缺乏症与AP的严重程度增加有关，且是患者转入重症监护病房的预测指标[23]。HTG常导致假性低钠血症，在未检测TG的情况下，低钠血症对区分HTG与其他AP病因有重要价值[24]。另有研究发现，全身性炎症反应综合征、慢性胰腺炎急性发作和高血清尿素氮(serum urea nitrogen, SUN)是AP患者死亡的重要预测指标[25]。器官功能衰竭是AP严重程度的重要决定因素。一项多变量分析显示发病后8～21 d之间就诊患者的严重程度较发病7 d内就诊的患者更重，器官功能衰竭发生率、手术率和病死率更高，提示早期转入专业的胰腺中心治疗对改善患者的预后至关重要[26]。但荷兰胰腺炎团队发表在GUT杂志上的一项研究表明，在坏死性胰腺炎患者中，早期持续性器官功能衰竭与病死率的增加无关，且器官功能衰竭的持续时间和病死率之间未发现关联[27]。

四、AP的治疗

1．抗感染治疗：英国一项多中心回顾性研究发现，大部分入住重症监护病房的AP患者在入院时或在重症监护病房住院期间接受了抗感染治疗(anti-infective therapy, AIT)，AIT反映了AP患者最初的病情严重程度和并发症，但不是死亡的危险因素[28]。研究显示目前AP患者感染的细菌菌谱发生了变化，耐药菌感染率越来越高。多重耐药(multidrug resistant, MDR)细菌感染患者的器官功能衰竭发生率和病死率显著增加[29]。临床上MDR引起的感染在SAP患者中尤为常见，鲍曼不动杆菌是主要耐药菌；此外外科开腹坏死组织清创术也是MDR菌感染的独立危险因素[30]，因此在进行坏死组织清创术时需注意预防感染。

2．疼痛管理：镇痛剂对减轻AP的疼痛至关重要，阿片类药物和非甾体抗炎药是缓解AP疼痛的常用方法。研究发现双氯芬酸和曲马多在减轻与AP相关的疼痛方面同样有效，双氯芬酸和曲马多均可安全有效地用于AP的疼痛控制[31]。

3．胰腺局部并发症治疗：对于急性坏死物积聚或包裹性坏死(walled-off necrosis, WON)感染的AP患者，通常首选微创手术，但如果临床上有开腹手术的适应征，可以考虑进行开放性坏死组织清创术[32]。经皮置管引流术(percutaneous catheter drainage, PCD)是AP升阶梯治疗的有效初始步骤，PCD治疗1周后器官功能衰竭的好转和液体积聚的缩小是预测PCD治疗成功的重要指标[33]。有研究发现，通过PCD进行大量灌洗可以显著促进器官功能的恢复，降低病死率[34]，且不会导致任何不适或并发症增加。SAP常合并有胰管中断，存在胰管中断综合征的患者容易发生胰外瘘，联合内镜技术，如EUS引导下经胃引流是治疗复杂胰外瘘的安全有效技术[35]。

4．病因治疗：胆石症是引起急性胆源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis, ABP)的常见病因，ABP需要处理胆道或胆囊疾病以预防复发。一项回顾性研究证实了ABP首次发病后内镜下乳头括约肌切开术(endoscopic biliary sphincterotomy, EST)降低了ABP复发和其他胆道并发症的发生率[36]。对于轻症ABP患者，如果患者不能及时行胆囊切除术，EST是降低ABP复发的替代方法，但仍可能会发生胆囊炎[37]。

5．药物治疗：目前临床上并没有治疗AP的特效药物，多学科的处理方法已成为AP，特别是SAP的常规方案[38]。最近有研究显示服用他汀类药物的AP患者病程进展更缓，且发生局部并发症和SIRS的风险较低[39]，临床上可以根据患者情况给予他汀类药物辅助治疗。

五、AP的预后

AP患者临床预后不仅与病情本身的严重程度有关，还与年龄、酗酒等不良嗜好有关。芬兰一项关于SAP短期及长期预后的回顾性队列研究[40]显示，60岁以下患者的10年生存率估计值<70%，60岁以上患者<30%。在最初的90 d随访期之后，48例(57.1%)酒精性SAP患者的死因与酒精有关。尽管年轻患者在SAP后具有良好的短期生存率，但远期生存率较差，酗酒是主要不良因素。一项前瞻性研究观察了AP发作1年后腹部疼痛和残疾的发生率及预测因素，结果显示腹部疼痛和残疾(严重疼痛导致患者失去工作的能力)是AP的潜在远期后遗症，残疾则与年龄小、吸烟和入住重症监护病房有关[41]。

当前内镜下引流已成为WON的首选干预方式，但远期预后尚需观察。一项研究结果显示，WON内镜干预治疗后的患者健康相关生活质量(health-related quality of life, HR-QOL)较肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)和炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)患者更好；与健康对照组相比，WON内镜治疗后出现外分泌功能不全患者的HR-QOL明显较差[42]。人体的静息能量消耗(resting energy expenditure, REE)主要用于维持机体细胞、器官的正常功能和人体的觉醒状态。一项前瞻性研究结果显示，WON患者的REE增加预示其肌肉和脂肪组织的损失增加，临床上可以使用REE来评估改善营养支持的需求[43]。IPN患者再次入院非常普遍，其中发生过器官功能衰竭患者的计划外再入院风险增加，应进行密切的随访[44]。

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