急性胰腺炎继发胰腺内分泌功能不全的研究进展

刘雨 毕雅维 胡良皞 李兆申

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

【提要】 AP继发胰腺内分泌功能不全原因复杂，AP急性期血糖水平异常患者多数随病情好转可恢复正常，部分患者远期会发生胰腺内分泌功能不全。AP急性期及远期胰腺内分泌功能不全与病因、病情轻重、治疗方式等多种因素相关。

AP是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应[1]。近年来AP的发病率不断上升，成为国内外常见的消化系统急症[2-3]。AP继发的胰腺内分泌功能异常严重影响患者的预后[4]，尤其糖尿病对视网膜、肾脏、心血管等器官均有损害，显著降低患者的生活质量。本文就近年来AP继发胰腺内分泌功能不全的研究进展进行综述。

一、AP继发胰腺内分泌功能不全的原因

AP继发胰腺内分泌功能异常的原因复杂，急性期(恢复经口进食后3个月内)和远期(恢复经口进食后3个月以上)出现胰腺内分泌功能异常的原因不同[5]。AP急性期患者血糖升高多是一过性的，其原因主要包括：(1)AP发作时患者处于应激状态，交感神经兴奋性增加，使机体胰高血糖素、生长激素等促分解代谢的激素分泌水平增加，从而导致糖异生作用增强，脂肪和蛋白质等物质分解增加，肝脏葡萄糖生成增多，而胰岛素相对缺乏，所以血糖升高；(2)AP急性期胰腺组织存在微循环障碍，发生水肿、缺血、坏死，在一定程度上影响了胰岛素的分泌和释放，使血糖升高；(3)AP急性期胰腺细胞受损，α细胞释放储存的胰高血糖素，升高血糖；(4)AP时高血糖的内环境导致单核巨噬细胞过度氧化应激，炎症递质和细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α等大量释放，抑制胰岛素分泌，增加糖异生和胰岛素抵抗而进一步升高血糖[6]。随着急性炎症的消退，AP远期患者胰腺组织逐渐恢复，但部分患者仍会出现胰腺内分泌功能不全，即发生糖尿病前期或糖尿病，这主要是由于胰腺细胞坏死或胰腺纤维化，引起胰岛功能损伤，β细胞分泌内源性胰岛素不足，或胰多肽缺乏，出现胰岛素抵抗所致[7]。

二、AP继发胰腺内分泌功能不全的发生率

1．AP急性期胰腺内分泌功能不全发生率：既往文献报道AP患者急性期胰腺内分泌功能不全的发生率为8.7%～70%。葛春林等[8]研究发现24.2%的轻症AP患者在AP发病3 d内出现应激性高血糖，血糖水平8.6 mmol/L左右，随着病情好转，患者在1～2周内空腹血糖恢复正常；而70.0%(23/33)重症AP患者有出现急性期血糖升高，其中6例因非糖尿病相关因素死亡，其余17例随着病情好转，血糖亦于治疗后1～4周逐渐恢复正常。Petrov等[9]发现8.7%(6/69)重症AP患者急性期发生血糖升高。Eckerwall等[10]发现57.1%(28/49)重症AP患者在发病7 d内出现血糖升高(血糖≥10 mmol/L)，这部分患者在随访6个月时血糖恢复正常水平。AP急性期出现的血糖升高多是一过性的，但也有研究发现AP急性期出现血糖升高的患者远期糖尿病发病率增加。张毅等[11]发现22.2%轻症AP急性期患者血糖>11.0 mmol/L，其中约35.7%患者在AP远期出现了糖尿病，而62.5%重症AP急性期患者血糖>11.0 mmol/L，其中46.7%在AP远期出现了糖尿病。

2．AP远期胰腺内分泌功能不全发生率：AP远期患者发生胰腺内分泌功能不全是由于不可逆胰腺损伤引起的，其发生率为5.0%～60.2%。Soo等[12]对162例AP患者至少随访10个月后发现，40.7%出现糖尿病前期。一项台湾研究对12 284例AP患者随访10个月后发现5.0%患者出现新发糖尿病[13]。Winter Gasparoto等[7]对AP患者平均随访2.9年后发现43.7%出现糖尿病前期，31.3%出现糖尿病。Tu等[14]对256例AP患者平均随访42个月后发现，60.2%发生了糖尿病。 Pelli等[15]对46例AP患者平均随访47个月后发现，37%出现了新发糖尿病。Nikkola等[16]研究了114例AP患者，随访13年后发现55%出现了糖尿病或糖尿病前期。台湾一项大宗研究长期随访了2 966例AP患者和11 864名健康对照者，结果发现AP发生后前3个月糖尿病发生率为60.8/1 000人年，而对照人群为8.0/1 000人年，AP患者前3个月发生糖尿病的风险是对照人群的5.9倍；AP发生3个月以后糖尿病发生率为22.5/1 000人年，而对照人群为6.7/1 000人年，AP发生3个月以后发生糖尿病的风险是对照人群的2.54倍[17]。Gupta等[5]也发现AP患者经过平均31.3个月随访后，共40%患者发生糖尿病，AP发病后第1年内发生糖尿病的风险最高。表明随着随访时间的延长，患者年龄增大，AP远期胰腺内分泌功能不全比例也逐渐增高。由于AP发生后第1年患者出现胰腺内分泌功能不全风险更高，提示临床工作中应注意AP后第1年对患者的血糖监测及调控，以及对患者胰腺内分泌功能的长期随访。

三、AP急性期胰腺内分泌功能不全的影响因素

AP急性期发生胰腺内分泌功能不全主要与病程轻重及治疗方式有关。张毅等[11]发现重症AP患者出现急性期血糖升高的比例约为轻症AP患者的3倍。AP急性期治疗方式会影响其胰腺内分泌功能不全的发生。McClave等[18]研究发现重症AP急性期患者中，接受全胃肠外营养者在病程前5 d平均血糖水平显著升高(P<0.05)，而接受全肠内营养者血糖水平无明显变化。Eckerwall等[10]报道重症AP患者急性期前7 d接受全胃肠外营养者比肠内营养者发生血糖升高的风险更高(80.8%比30.4%，P<0.001)。Petrov等[9]发现重症AP患者急性期接受全胃肠外营养的患者发生血糖升高的比例(14.7%)比接受全肠内营养的患者(2.9%)大约高3倍多。

四、AP远期胰腺内分泌功能不全的影响因素

1．AP严重程度对AP远期胰腺内分泌功能不全的影响：AP轻重不同导致胰腺损伤不同，继发胰腺内分泌功能不全的比例也不同。Tu等[14]研究发现胰腺坏死50%以上是AP后新发糖尿病的危险因素。Garip等[19]对AP患者随访32个月后发现，56.4%重症AP患者发生内分泌功能不全，23.2%轻症AP患者发生糖尿病。Koziel等[20]随访观察了AP患者1年，发现重症AP患者比轻症AP患者发生内分泌功能不全的比例高(18.6%比9.8%)。 Gupta等[5]通过亚组分析发现，合并感染的AP患者及接受胰腺坏死清除术的患者远期发生糖尿病的风险较未感染及未行坏死清除术的患者更高。Chandrasekaran等[21]随访AP患者18.4个月后，发现胰腺坏死50%以上且合并感染的患者新发糖尿病的风险明显升高。但也有学者认为不同AP严重程度与发生糖尿病的风险无明显关系。Winter Gasparoto等[7]发现AP后胰腺内分泌功能与胰腺坏死的范围无明显相关性。Lee等[22]对3 187例AP患者和709 259例无AP对照组随访研究发现，AP患者比一般人群发生糖尿病的风险高2.15倍，重症AP患者发生糖尿病风险比一般人群高2.22倍，但轻症、中度重症AP患者与重症AP患者发生糖尿病的风险差异无统计学意义。Shen等[17]按照AP轻重程度对患者分组，比较发现轻症AP和重症AP发生糖尿病的风险差异无统计学意义。

胰腺损伤程度不同导致AP严重程度不一，对不同严重程度的AP患者治疗方式也不同。AP的治疗方式主要包括药物治疗、超声内镜引导下的引流术、外科手术引流及胰腺坏死组织清除等[23]。与手术治疗相比，药物治疗和内镜引导下引流的患者病情较轻，治疗创伤也较小，因此出现胰腺内分泌功能不全的风险低，而外科手术的患者病情重，胰腺组织损伤大，且手术创伤大，因此发生胰腺内分泌功能不全的风险较高。Connor等[24]研究了88例接受胰腺坏死清除术的患者，发现33%患者术后发生了胰腺内分泌功能不全。Bavare等[25]发现接受经皮插管引流和(或)坏死清除术的AP患者发生糖尿病的风险高于未行经皮插管引流和(或)坏死清除术的患者。Rana等[26]所做的一项回顾性研究对AP患者经过平均22.3个月随访，19.2%接受超声内镜引导下经胃壁引流的患者发生了糖尿病，而44%外科手术患者发生了糖尿病，经内镜引流患者发生糖尿病风险低于外科手术治疗的患者，但二者差异无统计学意义。

2．不同病因对AP远期胰腺内分泌功能不全的影响：AP病因包括胆源性、酒精性、高三酰甘油血症性和特发性[1]。不同病因引起的AP的胰腺内分泌功能损伤也有差异。一项台湾大宗报道认为酒精性AP比胆源性AP更容易导致AP后新发糖尿病，其中3.6%胆源性AP患者发生了糖尿病，6.7%酒精性AP患者发生了糖尿病，多因素分析结果发现酒精性AP后新发糖尿病的风险比胆源性AP高1.9倍[13]。酒精性AP是一个多因素参与的疾病，乙醇的直接毒性作用及其在胰腺中的代谢产物的毒性作用[27]，均可导致胰腺腺泡细胞和分支导管的阻塞，进一步导致胰酶激活，损伤胰腺。同时胰腺星状细胞被乙醇、乙醇代谢产物等刺激后发生肌成纤维细胞样改变，从而导致胰腺进行性炎症或纤维化，胰岛细胞减少，内分泌功能下降[27]。我国一项研究发现同一随访间期不同病因AP相比，高三酰甘油血症性AP较其他类型AP更容易发生血糖代谢异常[28]。上述研究结果不同，可能是因为研究人群的生活习惯(如饮酒等)不同。但也有学者认为AP病因与其发生糖尿病的风险无关[29]。不同病因的AP发生胰腺内分泌功能不全的差异尚需更大样本量、更长随访时间的研究进一步探索。

3．其他影响AP远期胰腺内分泌功能不全的因素：AP是多因素参与引起的疾病，AP远期胰腺内分泌功能不全的发生也受多因素影响。一项回顾性队列研究探讨了AP远期胰腺内分泌功能不全的危险因素，发现AP发生5年后患者出现高血糖的风险明显增加，有高脂血症者风险为2.52倍，有脂肪肝者风险为1.87倍，有高血压者风险为1.78倍，胆源性AP做过ERCP者发生高血糖的风险比药物治疗者高4.62倍，随机血糖>8.33 mmol/L、脂肪脱氢酶>350 U/L、血钙<1.75 mmol/L、肌苷激酶升高也是导致AP后血糖升高的因素[30]。另外，血型也和AP后血糖升高有关，AB型血的患者AP后出现高血糖的风险比O型血患者高2.92倍[29]。张毅等[11]发现AP急性期高血糖是AP患者远期出现糖尿病的危险因素。Wu等[31]研究发现肥胖、糖尿病相关症状、高脂血症可增加AP后空腹血糖浓度升高及糖化血红蛋白异常的发生风险。Gupta等[5]通过亚组分析发现，主胰管形态不规则、存在主胰管扩张或胰腺假性囊肿的患者发生糖尿病的比例更高。Shen等[17]研究了2 966例AP初发的患者，随访后发现，AP发生3个月后男性发生糖尿病的风险比健康对照组高3.21倍，而女性发生糖尿病的风险比健康对照组高1.58倍，男性AP患者发生糖尿病的风险明显高于女性。因此性别也是一个重要的影响因素。但Vujasinovic等[29]研究发现不同性别的AP患者新发糖尿病的风险差异无统计学意义。

AP继发胰腺内分泌功能不全原因复杂，AP急性期血糖水平异常大多数随着病情好转可以恢复正常，但也有部分患者远期仍会发生糖尿病。AP急性期及远期内分泌功能不全与病因、病情轻重、治疗方式等种多因素有关，明确AP继发胰腺内分泌功能不全的危险因素有利于早期采取措施，从而降低胰腺内分泌功能不全的发生率。

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