主动脉瓣钙化相关的经导管主动脉瓣置换术并发症的现状与进展

李伯慧 何宇欣 刘先宝 王建安

随着人口老龄化，主动脉瓣狭窄目前已成为最常见的瓣膜性心脏病之一，且其患病率随年龄的增长而升高[1-3]。同时钙化（退行性病变）来源已经取代风湿性病变成为最常见的病因[4]。目前为止对主动脉瓣钙化的病理生理机制已经有了较为深入的阐述，但现代药物医学仍无法有效治疗或者延缓其进展，主动脉瓣膜置换术是唯一有效的治疗方法。外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）已有半个多世纪的临床应用，但其体外循环、有创等特点使得一些患者无法接受。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以微创为特点逐渐被临床广泛应用。已有文献阐述了主动脉瓣钙化在TAVR 人工瓣膜尺寸选择及术后并发症的重要性。基于目前已发表的文献，本文对与主动脉瓣钙化相关的TAVR 术后并发症作一综述，以期为TAVR 患者的管理策略提供参考。

1 主动脉瓣钙化的发生机制

主动脉瓣钙化的病理生理过程尚未完全明确，以往认为瓣膜钙化的过程是一个与年龄增长相关的退行性变化，但全球多个TAVR 中心的基础研究逐渐揭示，多种机制共同在主动脉瓣钙化的发展过程中起作用。首先主动脉瓣钙化的起点可能是瓣膜内皮损伤、脂质浸润、氧化应激或炎症反应，进而随着多年钙化沉积、成骨转变、纤维化、磷酸盐沉积、细胞外基质重塑等共同作用，瓣膜严重钙化并逐渐出现硬化、小叶变厚、僵化，导致疾病发生[5-6]。

2 主动脉瓣钙化的临床意义

主动脉瓣狭窄是主动脉瓣钙化最常见的临床结局。三叶式主动脉瓣狭窄与二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）狭窄的瓣膜钙化及疾病进展过程相似。有文献表明，瓣膜钙化在BAV 的患者中发生更早，进展更快[7-9]。在临床诊断方面，现有的指南推荐对主动脉瓣狭窄的诊断仍主要依靠超声心动图。超声心动图可以提供血流动力学测量指标如平均跨瓣压差以及可计算指标如主动脉瓣口面积等。平均跨瓣压差在主动脉瓣狭窄的诊断和分级中起着重要的作用，其决定因素不仅有主动脉瓣口面积和血流，还包括复杂的血管情况和严重的瓣膜或临近组织钙化等[10]。由于超声心动图在鉴别钙化和致密胶原蛋白方面的特异性较低，以及上述多种因素都可以导致主动脉瓣狭窄及其严重程度的最终诊断与超声诊断标准不一致，因此超声并不是钙化性主动脉瓣狭窄最理想的检测方法[11]。也有文献显示有多达40%的患者存在超声评价不一致，并且导致疾病真正严重程度的不确定[12]。CT 检查在钙化识别方面的独特优势，已被广泛应用于TAVR 患者的术前评估。2014 年AHA/ACC 心脏瓣膜病管理指南已经开始强调CT 检查对于主动脉瓣膜钙化定量以及TAVR 术前评估的作用[13-15]。虽然近年来心力衰竭的药物治疗取得了很大的进展，但由于重度主动脉瓣狭窄存在机械梗阻，有症状的重度主动脉瓣狭窄患者的药物治疗预后仍然很差[1，4]。唯一有效的治疗方法就是主动脉瓣置换术。随着介入治疗技术的发展，主动脉瓣狭窄的治疗也已经从外科手术治疗发展到经导管介入治疗[1]。2002 年，Cribier 等[16]实施首例TAVR 将人工瓣膜植入1 例重度钙化性主动脉瓣狭窄患者体内。在过去的近20 年，TAVR有了巨大的进展，目前TAVR 手术适合人群已经开始向低外科手术风险患者拓展[17-18]。主动脉瓣钙化的发生、发展通常情况下不仅仅局限于瓣叶，还会侵犯整个主动脉根部，甚至左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）。因此，TAVR 术前对主动脉瓣钙化的综合评估对于优化器械选择和人工瓣膜定位，预测术后预后具有重要意义，同时可能具有鉴别诊断的价值[19-21]。

3 与主动脉瓣及其邻近组织钙化相关的TAVR 手术并发症

3.1 脑血管事件 脑卒中是TAVR 术后的重要并发症之一，PARTNER 研究揭示，TAVR 术后30d 内的脑卒中发生率在5.5%～6.7%，并且随着随访周期延长，发生率呈上升趋势[22]。然而临床可判断的脑卒中仅仅是冰山一角，因此评估TAVR 围术期的脑卒中发生风险至关重要。Vlastra 等[23]使用CTA 测量了36 例重度主动脉瓣狭窄患者的钙化体积，并使用头颅MRI 评估TAVR 术前24h 内和手术后第3 个月的新发脑白质高信号的体积。术前钙化体积评估包括主动脉瓣、主动脉弓、瓣膜附着区域以及左心室。最终有72%的患者脑白质高信号体积在TAVR 术后有增加。并得出了一个量化的结论：主动脉瓣钙化体积每增加100mm3，脑白质高信号的体积就会较术前增加35%（P＜0.01）。同时发现主动脉弓、瓣膜附着区域和左心室的钙化体积与TAVR 术后脑白质高信号体积的增加无关。本研究主要纳入外科手术低风险人群，在外科手术中-高危风险患者的结果有待进一步验证。同时本研究缺乏认知功能测试以评估新发脑白质高信号的临床影响。最后Vlastra等[23]指出了自动化主动脉瓣钙化评估作为预测TAVR 术后慢性无症状性脑梗死的影像学生物标志物的前景。Pollari 等[24]回顾性分析了581 例接受TAVR 手术患者的术前CT 检查，同时计算每个主动脉瓣叶及主动脉瓣环上、下的钙化体积。分析后发现，右冠瓣LVOT 的钙化负荷与脑卒中（OR=1.2；95%CI：1.03 ～1.3；P＜0.01） 和 住 院 死 亡 率（OR=1.1；95%CI：1.004～1.2；P＜0.05）显著相关。同时LVOT 的严重钙化与围术期脑卒中、死亡风险增加以及生存期降低呈正相关。TAVR 与SAVR 的最大不同点在于患者本身病变的主动脉瓣并没有被移除体外，而是受压并保留在主动脉根部，残余的钙化组织有可能是形成各个部位栓塞的源头。同时TAVR 术中导管经主动脉瓣口推进和扩张过程中人工瓣膜对病变自身瓣膜的挤压也可能是发生机制[25]。主动脉瓣及其邻近结构的钙化与TAVR 术后脑血管事件的发生存在相关性，具体机制尚未明确。未来需要更大样本量以及更深层的有关主动脉瓣钙化与TAVR 术后脑血管事件的研究。

3.2 心脏传导异常 Pollari 等[24]回顾性分析了其中心通过TAVR 植入球囊扩张式瓣膜的342 例患者，术前利用CT 检查评估主动脉瓣的钙化体积。对临床资料进行回归分析后得出主动脉瓣下LVOT 的钙化体积增加与TAVR 术后短暂性及不可逆的房室传导阻滞相关，并且对预测房室传导阻滞的发生有一定的参考价值[26]。Fujita 等[27]对162 例TAVR 植入爱德华SAPIEN XT 或美敦力CoreValve 瓣膜的患者进行分析，发现术前右束支传导阻滞和左冠瓣钙化是术后永久起搏器植入的独立预测因素。Kim 等[28]研究500 例TAVR 患者，得出随着人工瓣膜附着区域钙化程度的增加，术后中度或更严重的瓣周漏发生概率升高（轻度0.8%，中度5.0%，重度13.0%；P＜0.001），而永久性起搏器植入与瓣膜附着区域钙化程度无相关性。有关钙化与TAVR 术后心脏传导系统异常的研究相对缺乏，发生机制可能与钙化导致主动脉瓣环几何结构改变相关，有待进一步发掘。

3.3 术中主动脉根部破裂 主动脉根部或环的破裂是TAVR 最可怕的急性并发症之一，出现该并发症死亡率可高达75%[11]。然而，目前对这一并发症了解甚少。近年来，随着CT 检查逐渐广泛应用于TAVR 术前及术后评估，对主动脉瓣根部几何结构的理解也逐渐加深，同时主动脉瓣环破裂也得到了更为全面的研究。2013 年，Barbanti 等[29]发现LVOT钙化与TAVR 术中主动脉根部破裂的风险增加相关。有报道无冠瓣LVOT 钙化能预测TAVR 术中主动脉根部损伤[30]，球囊扩张时瞬间相对较大的力作用于主动脉根部，严重的无冠瓣LVOT 钙化产生阻力并且不规则钙化使植入瓣膜假体贴合欠佳，且处于无冠瓣对面的左冠瓣解剖结构相对脆弱，这种快速力的作用可能是破裂的潜在机制。主动脉根部或环的破裂对于TAVR 手术仍然是一个需要重点关注的问题，目前的研究多集中于小样本量、单中心，未来需要更多的研究来识别主动脉根部及瓣环破裂的预测因子，明确钙化导致主动脉根部及瓣环破裂的机制。

3.4 瓣周漏 TAVR 术后瓣周漏的发生率较高（50%～85%），但大多数患者发生的瓣周漏程度较轻，TAVR 不移除病变的自身瓣膜，同时一些生物瓣的特殊设计，使得TAVR 术后瓣周漏的发生率明显高于SAVR。中-重度瓣周漏被证实是TAVR 术后短期及长期死亡的重要预测因子[31]。严重的主动脉瓣钙化可能会阻碍人工瓣膜与主动脉瓣环的充分贴合，是TAVR 术后瓣周漏发生的潜在因素。目前有研究指出主动脉瓣、瓣膜附着区域等部位的钙化与瓣周漏密切相关[32]。

Azzalini 等[33]使用CT 检查对133 例TAVR 患者进行主动脉瓣钙负荷定量。每个钙化结节都被详细地分析。并提出了主动脉瓣钙化结节评分（aortic valve calcium nodule score，AVCNS），其被定义为主动脉瓣钙化质量×最大的钙化结节质量，并在术后1 个月时使用超声评估瓣周漏。最终确定AVCNS 是TAVR 术后瓣周漏发生的独立预测因子。Koh 等[34]发现TAVR 术后瓣周漏发生的位置与钙化最严重的主动脉瓣叶相关。主动脉瓣的钙化不仅仅是TAVR术后瓣周漏发生的预测因子，而且有预测TAVR 术后瓣周漏发生部位的潜能[35]。

3.5 其他与主动脉瓣钙化相关的TAVR 术后并发症 冠状动脉阻塞是TAVR 术后非常罕见但危及生命的并发症，目前对其研究甚少，多局限于个案报告。Ribeiro 等[36]回顾性分析了24 例TAVR 术后发生冠状动脉阻塞患者的临床资料，发现大多数为女性（83%），大多数患者植入的人工瓣膜为球囊扩张式瓣膜（88%），冠状动脉阻塞在左冠状动脉的发生率更高（88%）。文中提及主动脉瓣钙化的严重程度，特别是左或右冠瓣的钙化结节的存在被认为是TAVR 术后发生冠状动脉阻塞的重要预测因素。并猜测主动脉瓣钙化与发生冠状动脉阻塞相关的机制在于，严重的主动脉瓣钙化导致主动脉瓣口处容纳瓣叶的空间有限，钙化的瓣叶向冠脉移位，进而导致冠状动脉阻塞的发生。新一代J-Valve 作为第二代人工瓣膜可为伴随冠状动脉阻塞发生高危因素患者接受TAVR 手术提供一种安全的治疗选择[37]。

目前主动脉瓣钙化与TAVR 术后发生急性肾损伤的关系尚无定论。有研究报道主动脉瓣钙化与术后急性肾损伤并无独立相关关系，反而与胸主动脉非钙化性粥样硬化斑块的严重程度呈正相关。也有研究报道与TAVR 术后没有发生急性肾损伤的患者相比，TAVR 术后发生了急性肾损伤患者的主动脉瓣钙化积分明显更高[38-39]。TAVR 术后急性肾损伤与主动脉瓣钙化相关性有待发掘。

Sellers 等[40]提出人工瓣膜衰败的时间依赖性因素包括血栓形成、纤维化、组织重塑和钙化。由此可见，了解主动脉瓣钙化形成的机制对术后瓣膜耐久性的研究有一定参考作用。

4 展望

4.1 病理生理学及治疗 瓣膜钙化的机制复杂，到目前为止还没有定论。如许多学者所述，它可能与遗传、衰老、内分泌、血流动力学因素、复杂的细胞相互作用或其他更复杂的因素有关。同样，也有一些复杂的因素影响疾病的进展。降脂治疗在主动脉瓣狭窄患者中的作用存有争议，目前已在研究的药物种类包括血管紧张素转换酶抑制剂、抗骨质疏松药物等。随着更多基础实验努力探究主动脉瓣钙化的病理生理学机制，可能会发现更多预防、延缓甚至逆转钙化性主动脉瓣疾病的治疗靶点[5]。

4.2 生物标志物及患者管理 目前能够用于主动脉瓣钙化诊断、分期、判断预后的生物标志物了解甚少，有文献提到血浆同型半胱氨酸浓度会随着主动脉瓣疾病的恶化而升高[41]；也有研究提到Lp（a）驱动瓣膜钙化和主动脉瓣狭窄疾病进展[42]。但是两者是否可以作为钙化性主动脉瓣疾病的生物标志物还需要进一步的探究。与其他心血管疾病相似，钙化性主动脉瓣疾病的诊断和预后的生物标志物有待进一步探索。

4.3 术前主动脉瓣钙化评估的影像学方法 前文已经提到过CT 检查的钙化识别及术前评估的优势。目前CT 检查作为TAVR 术前评估的影像学方法有以下挑战性[11]：首先主动脉根部的解剖结构使得精确、一致地进行三维区域钙化定量具有挑战；其次利用CT 检查对主动脉瓣钙化进行量化通常是根据固定阈值，目前各TAVR 中心对钙化定量时设定的CT 阈值没有统一标准，同时操作过程中难以准确获取患者个性化的对比衰减值，造成了结果的可变性；最后，为了获得有关主动脉根部和瓣环的详细信息，使用造影剂进行透视和血管造影来辅助是必不可少的，但造影剂的使用可能会影响患者的肾功能，同时与发病率和死亡率的增加存在相关性。因此一些新的钙化评估和术前评估方法有待探究。目前主动脉瓣钙化的严重程度分级指标未得到统一，主要有两种方式，一是通过钙化评分，最常用的是起源于冠状动脉粥样硬化性心脏病的钙化积分，即Agatston score；二是根据影像学阅片分级，对影像学质量以及阅片者的要求较高且难以统一。根据前文所提，TAVR 术前的钙化评估重点不仅仅局限于量化评估严重程度，钙化组织的分布、与周围组织的关系也应得到关注。

4.4 瓣膜尺寸选择 TAVR 人工瓣膜尺寸的选择已经从一开始的超声评估过渡到目前多种影像学评估。CT 独特的钙化识别优势使得其在人工瓣膜尺寸评估的地位逐渐上升。目前已有诸多研究表明，与超声测量相比，基于CT 的瓣膜尺寸选择有更好的临床结果[43]。钙化性主动脉瓣狭窄的病理特征是主动脉瓣增厚，并可能伴有较大的钙化结节突出于表面。严重的钙化造成瓣膜附着区域表面不规则，影响人工瓣膜与瓣环紧密贴合。人工瓣膜尺寸选择不当可能与多种临床并发症相关，例如瓣膜移位、瓣周漏以及瓣环破裂等[28，44]。因此全面评估主动脉瓣钙化对于人工瓣膜尺寸的选择具有重要意义。

4.5 术中策略 术前对主动脉瓣钙化进行全面的评估能够对术者进行指导，例如，严重的LVOT 钙化已经明确与主动脉根部破裂相关，且发生机制也有部分阐述，那么，如果术前评估患者LVOT 存在严重的钙化，尤其是位于LVOT 或无冠瓣下，术者在瓣膜类型、瓣膜尺寸、入路的选择以及术中操作都应有相应调整。

主动脉瓣钙化与TAVR 术后多种并发症相关，术前对主动脉瓣钙化进行更加全面的评估有利于术者制定更优的策略。对于主动脉瓣钙化发生、发展的机制需要更加深入的探究以发掘更多生物标志物或者治疗靶点。