围术期化疗对治疗肌层浸润性膀胱肿瘤的研究进展

吴 伟，陈国俊

（1.青海大学，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院泌尿外科，青海 西宁 810000）

肌层浸润性膀胱癌（MIBC，Muscle Invasive Bladder Cancer）属于恶性程度高的一类。膀胱癌根治性膀胱切除术（RC，Radical Cystectomy）是目前的主要治疗方式。于术后5年肿瘤病人的生存率可达60%左右[1],而术前对患者进行全身静脉辅助化疗，可使该数据得到更好的体现,进而改善肿瘤病人的预后[2]，全身静脉辅助化疗是指在恶性肿瘤手术前、后给予患者全身静脉化疗，通过静脉辅助化疗消除术后残留或微小转移病灶，预防术后短期内肿瘤复发和微转移发生的可能[3]。通过临床研究我们发现单一系统性的辅助化疗药物能够改善肿瘤临床早期症状,延长癌症患者整体生存期，然而单一性的辅助化疗药物临床效果并不理想[4]，针对在临床中应用MIBC静脉辅助化疗的发展现状、方案等方面进行论述。

1 术后辅助化疗

肌层浸润性膀胱癌患者采用多种辅助化疗药物联合治疗后有效提高了膀胱癌患者术后生存率及有效降低术后复发率。已经多次得到国内外医疗专家的一致认可并被使用。通常把针对膀胱癌的静脉化疗放在病人进行完RC后主要是为了减少膀胱局部或远期的复发[5]。若是术后淋巴结受到累或呈阳性,应用静脉化疗患者术后生存率也会随之有所大的提升,但是其中蕴藏的致命危险在于有时会延误对膀胱癌较小转移灶的及时清除以及因为临床医师顾忌病人手术后并发症而导致无法及时给予足量膀胱化疗[6]。在现今对膀胱癌应用静脉辅助化疗的研究中,国内外多个中心临床研究证实了对于应用手术联合静脉辅助化疗方案的肌层浸润性膀胱癌患者可以明显提高早期无肿瘤复发患者生存率和总生存期[7-8]。但是该论证及结果其在临床反应中证据级别较低,因此导致了对于肌层浸润性膀胱癌患者治疗应用全身静脉辅助化疗方案尚不能考虑成膀胱术后辅助治疗的一种成熟药物治疗方案。

2 术前新辅助化疗

新一代辅助化疗（NAC，Neoadjuvant Chemotherapy）主要是指患者在行RC前预先进行的静脉辅助化疗，以期达到手术前降期或者减小膀胱肿瘤病理负荷，为根治性膀胱癌切除术的手术治疗方案制定创造更好的条件，并通过术中减少不必要的手术操作可以缩短手术过程时长。肌层浸润性膀胱癌根治术术前辅助静脉化疗的早期临床应用获益主要集中在：①有效提高肿癌患者术后的临床生存率[9]。②最大可能使肌层浸润性膀胱癌微转移病灶被杀死在萌芽之中。有数据表明NAC组微小灶淋巴结转移的临床发生率极大地低于RC组（1.9%vs40.7%,P=0.002）[10]。③可以使多数肌层浸润性膀胱癌患者肿瘤临床分期降低（由之前T～T4a期降至T0期）、术中肿瘤种植转移的可能大大减小[11-12]。④术前新辅助化疗较术后辅助化疗发生并发症及不良反应的可能性低。

3 肌层浸润性膀胱癌的化疗方案

3.1 GC方案

吉西他滨+顺铂,该方案临床用药指南专家建议每3Weeks（21Days方案）为一个周期,其中药用剂量及时间为吉西他滨1000 mg/m2，1st Day、8th Day静脉滴注，顺铂70 mg/m2，2nd Day静脉滴注，共四个周期为一个疗程。GC方案的CR为15%，PR为33%，中位疾病进展时间为23Weeks，中位总生存时间为13.8Months。GC方案是目前临床最常用的一线治疗方案，是在肿瘤根治术后被广泛采用辅助疗法,但是目前 GC 方案在 MIBC术前辅助静脉化疗的早期治疗中采用较少。其用于根治术前的治疗效果仍需通过随后的大量临床研究来充分证实。

3.2 MVAC方案

甲氨蝶呤+长春新碱+阿霉素+顺铂，在MVAC治疗方案应用于临床当中时，从各个临床诊疗中心及科研中心得出结论其严重的骨髓造血系统抑制、消化道不良反应、恶性心血管事件等副作用严重制约了在临床中的推广,并且逐渐面临被淘汰的境地。然而在临床反复总结经验中得出了新的MVAC方案（DDMVAC），一个周期为14Days,其中药用剂量及时间甲氨蝶岭30 mg/m2，1st Day静脉漓注，长春碱3 mg/m2，阿霉素30 mg/m2，顺铂70 mg/m2，2nd Day静脉滴注，共四个周期为一个疗程。化疗期间适病情应用G-CSF。其副反应低而疗效与MVAC方案未见明显差异，因此慢慢取代旧的方案以预防严重的化疗副反应。该方案由Stviens 等于1953年首次提出, 随后的研究也证明了这一点。

3.3 CMV方案

长春新碱+甲氨蝶呤+顺铂,临床治疗一个周期用时为21Days,其中药用剂量及时间为甲氨蝶呤30 mg/m2、长春碱4 mg/m2，1st Day，8th Day静脉滴注，顺铂100 mg/m2，2nd Day静脉滴注。一般应用三个周期为一个疗程。在一项临床试验中，CMV新辅助化疗可降低死亡风险不低于15%，提高10年生存率超过5%，近年有多中心MIBC研究,用了三年时间对早期使用CMV 静脉辅助治疗方案的 MIBC 患者进行了长时间随访,结果表明CMV化疗方案可以使MIBC患者生存期提高接近6%,经过为期八年的随访后观察到用CMV方案患者较对照组预后明显得到改善。

4 总结与展望

现行MIBC在围手术期间应用静脉辅助化学疗法的重要性在不断增加, 根治性全膀胱切除后的静脉辅助治疗可减少局部或远期复发，显著延长患者生存时间。同时,一项研究发现,在基于GC 治疗方案的新一代静脉辅助化疗临床效果的监测和观察过程中,两组患者在分别进行术前化疗和术后化疗之后的RFS差异没有统计学意义。虽指南中GC方案与MVAC两个方案一起被纳为一线方案,但GC方案的不良反应较少,耐受力较好,疗效与MVAC相同，因此临床上的GC方案应用比较广泛,但目前仍缺乏随机对照研究。在未来,还可能继续采用更多大样本,多中心随机对照的临床研究,以确定肌层浸润膀胱癌围术期化疗方案的选择及后期临床治疗效果。