阿片类癌痛治疗药物制剂的进展研究

2020-12-10张宝艺

中西医结合心血管病杂志(电子版) 2020年35期

张宝艺，王倩，王娜

（国药集团工业有限公司，北京 100010）

疼痛在癌症患者中十分常见，大部分癌症患者均遭受着不同程度的疼痛折磨，引发一系列生理与病理反应，并带来失眠、抑郁、焦虑等心理问题，是造成癌症患者生活质量下降的重要原因。阿片类药物是目前临床上治疗癌痛的常见药物，符合WHO癌症三阶梯直通治疗原则，在临床上具有广泛地应用前景。

1 常见的阿片类癌痛治疗药物制剂

1.1 固体制剂

从癌痛的发展过程来看，大部分癌症的早期症状不明显，所以癌痛更多的出现在中晚期阶段，此阶段因为病症影响，患者会出现吞咽困难的现象，或者口服药物出现恶心呕吐等症状，针对此类患者可考虑将片剂采用栓剂形式直肠给药。直肠给药具有见效快的优势，且医师可根据患者的疼痛程度灵活给药，包括硫酸吗啡、吗啡以及美沙酮等均可使用，实现了针对性给药，提高了癌痛治疗效果[1]。有研究发现，硫酸吗啡缓释片无论是直肠给药或者口服用药，其止痛效果以及不良反应发生率差异不显著，且患者用药后的生活质量均得到显著提升[2]。

针对女性患者而言，阴道给药也是一种科学有效的方法，例如选择硫酸吗啡控释片阴道给药，在用药量与用药间隔不改变的情况下，具有与口服用药相同的镇痛效果。

1.2 透皮贴剂

芬太尼透皮贴剂内的药物通过皮肤进入血液循环后，与血浆蛋白的结合率超过80%，其稳态分布溶剂较大，并且能在较短的时间内完成组织的摄取与存储，因此可以在短时间内发挥止痛的效果。该药物的释放速度受患者皮肤渗透性能的影响，透皮给药过程中会持续完成药物的释放与扩散，动物学研究显示，芬太尼透皮贴剂的平均稳态浓度为1.6 ng/mL[3]；该药物透过特殊微孔渗透入皮肤后，会经过毛细血管由患者身体吸收，吸收率超过92%，且给药后的12～24 h内都能维持理想的血药浓度，在24～72 h内达到峰值，取下药物后，血药浓度逐渐下降，其平均半衰期约为17～20 h。

有学者针对该药物的临床应用价值进行了研究，通过选择63例中重度癌症患者为研究对象，在对患者实施芬太尼透皮贴剂治疗后，发现镇痛有效率达到68.8%，不良反应发生率为38.1%，且患者用药后的生活质量显著改善[4]。同时随着芬太尼剂量的用药量不断增加，患者使用透皮贴剂的不良反应发生率也会进一步提高，其中以便秘最为常见，大部分出现在用药后的第一周，随着用药时间延长，患者对药物的耐受性也有明显增加。目前，芬太尼透皮贴剂的不良反应发生率要明显低于吗啡，造成这一现象的原因可能为：芬太尼更容易透过血脑屏障并在更短时间内分布在疼痛中枢上，因此分布在胃肠道的剂量更少。一般在患者出现便秘现象后，采用针对性润肠通便治疗可加快患者临床症状改善。

1.3 液体制剂

针对剧烈疼痛或者不耐受口服用药的患者，可选择肌肉、皮下以及静脉给药的方法，通过持续性、间歇性或者患者自动装置，对于发病后剧烈疼痛的患者采用单次或者持续给药的方法。

1.3.1 皮下给药

皮下给药具有安全、有效的优势，能满足舒芬太尼、芬太尼以及吗啡等药物的需求，但是不适用于皮肤过敏或者皮肤水肿患者。一般针对晚期癌痛患者，普通的吗啡针剂仅能维持2～3 h的镇痛，所以在临床上更多采用了皮下泵注方法，维持理想血药浓度，最终达到止痛目的。

1.3.2 静脉给药

部分癌症患者会出现多种皮下给药禁忌证，包括凝血功能下降、末梢循环功能差、水肿等，此类患者需要大量药物输注，因此可考虑采用静脉给药方法。一般在口服吗啡转为静脉给药时，其等效剂量比相同，介于1/3～1/2，针对晚期顽固性癌痛患者，采用化疗泵大剂量静脉持续泵入吗啡，能够维持血药浓度，有效避免出现波谷与波峰变化，进而取得有效的止痛效果。一般在采用最大剂量为1000 mg/d的吗啡静脉持续泵入之后，其有效率超过98%，且副作用不显著，提示麻醉药品的敏感度对人体差异的敏感度大，没有标准的用药量；在使用期间，可根据患者的具体情况调整吗啡使用量，有助于提高药物干预效果，并减少了患者静脉穿刺数量。所以静脉给药已经成为临床上一种科学有效的给药方法，获得持续的止痛效果。但是需要注意的是，静脉给药的副作用大，在使用期间面临较高的维持费用，患者出现感染的风险更高。若患者有能力使用自控镇痛泵，在癌症手术治疗结束后可随时安装使用，但是大部分的自控镇痛泵普遍为短期的一次性设备，难以满足癌症患者长期使用的要求，且价格、安全等因素也会影响该镇痛方法的广泛推广。

2 阿片类新剂型在癌痛患者中的运用

2.1 喷雾剂

从药理作用来看，芬太尼鼻喷雾剂可以经过鼻黏膜吸收，并在15 min内达到峰值，因此该药物的动力学特征与爆发痛类似，所以可以发挥止痛效果。根据现有的临床经验可知，芬太尼鼻喷雾剂保证了患者耐受性，且使用方便，常见不良反应为口腔不适以及口腔干燥等，部分患者也会出现便秘、呕吐等症状。有学者在报道中对芬太尼鼻喷雾剂的临床应用价值进行了深入分析，通过研究发现，患者在接受该药物治疗用，其躯体疼痛情况可在10 min内缓解，效果显著[6]。

芬太尼喷雾剂具有使用方便、耐受性良好的优势，常见不良反应主要摆阔口腔不适、口干舌燥等，并兼具其他阿片类药物的不良反应，包括便秘、恶心、呕吐等。当患者存在以下症状时严禁使用阿片类药物，包括：严重呼吸道窘迫症、无阿片类药物治疗史、严重慢阻肺疾病、复发性鼻出血等。美国学者Portenoy等对芬太尼鼻喷雾剂的临床应用价值进行了分析，通过对药物进行交叉、随机与双盲研究，发现芬太尼鼻喷雾剂显著改善了患者的总痛强度差（SPID），与安慰剂相比具有更理想的效果，大部分患者在用药10min后躯体疼痛情况显著改善，并且该药物的使用方便，较少出现不良反应。

2.2 透黏膜口含剂

口含剂能够穿过人体的口腔黏膜直接进入血液循环中，并在短时间内维持理想的血药浓度。此类药物被固定在口腔黏膜上，并在相当长的时间内抵抗舌头运动以及人体吞咽动作，可自行治疗，方便定位，保证患者依从性。从药理作用来看，芬太尼具有分力量小以及脂溶性强的优势，能够直接作用在口腔黏膜上，与吗啡等药物相比，透黏膜口含剂可在更短的时间内缓解患者躯体疼痛情况。外观来看，透黏膜口含剂类似于棒棒糖，在入口10～15 min内即可发挥药效，持续作用时间为45～60 min，所以该药物经常被用于治疗爆发性疼痛治疗中。