大囊型涎腺分泌性癌1例并文献复习

谢乐斯 韩志江 王炜 周虹 项晶晶

涎腺分泌性癌（secretory carcinoma of salivary gland，SCSG）是一类少见的涎腺低度恶性肿瘤，目前全球仅报道数百例，国内仅有数篇个案或小宗病例报道。大囊型SCSG在临床上更加罕见[1]，国内亦极少报道。笔者发现1例大囊型SCSG，其病理形态特征不典型，临床和病理诊断难度较大，经检测ETV6基因重排确诊，现报道如下。

患者男，27岁。因“发现右侧腮腺区无痛性肿物6月余”于2016年10月6日入本院。专科检查：患者右侧面部肿胀，无畸形缺损，开口度、开口型正常，无闭眼鼓气障碍，额纹存在。右侧腮腺区可扪及一大小约2.5 cm×2.5 cm×1.0 cm肿块，表面光滑，质地较硬，边界清，与周缘组织无粘连，活动度可，无触痛、麻木或红肿，表面皮肤无破溃，腮腺导管口无红肿，唾液分泌清亮。MRI显示右侧腮腺上极区域囊性肿物（图1）。于全麻下行右侧腮腺浅叶切除术。

病理检查大体检查：涎腺组织一块，大小4 cm×2 cm×0.6 cm，切面灰黄，分叶状，质地软，未见明显肿块或结节，局灶见囊壁样组织，未见内容物，壁厚0.1～0.2 cm，此区域全部取材。涎腺组织旁触及6枚淋巴结，全取材。

图1 腮腺MRI平扫+增强所见（a：T1W1平扫序列显示右侧腮腺上极椭圆形囊性灶，大小约1.5 cm×2.3 cm，边界清晰，囊壁呈高信号，内部呈稍高信号；b：T1W1增强序列显示囊壁前后缘轻-中度强化，上下缘强化不明显，囊内部无强化）

镜下检查：HE染色切片见厚的纤维囊壁组织，囊壁外侧有正常涎腺组织。囊内壁未见完整的内衬上皮，见少量松散的细胞团附于囊内壁。纤维囊壁组织内散在不规则上皮细胞团巢，少数细胞巢内形成腺管或筛孔，在少数腺样腔隙内可见强嗜酸性分泌物聚集。瘤细胞中等大小，圆形，异型性不明显，细胞核圆形或椭圆形，染色质细，有小而清楚的中位核仁，胞质空淡或粉染颗粒状，部分细胞胞质内有圆形空泡（图2a-d）。未见核分裂象或肿瘤性坏死，未见囊壁外侵犯，未见神经周或脉管侵犯。囊壁组织内有散在陷入的正常涎腺腺泡和导管，伴随灶性淋巴细胞浸润及陈旧性出血。6枚区域淋巴结均未见肿瘤转移。

免疫组化检查：结果显示瘤细胞广谱细胞角蛋白（CK）、S-100蛋白和乳腺球蛋白弥漫强阳性，GATA结合蛋白 3（GATA3）弥漫弱阳性，部分细胞a1-抗胰蛋白酶阳性，肿瘤细胞巢周边细胞p63阳性，但DOG1、癌胚抗原、雌激素受体或CD117均为阴性。Ki-67增殖指数为5%～10%（图2e-g）。

分子检测：使用ETV6基因断裂探针，采用荧光原位杂交法（flourescence in situ hybdridization，FISH）检测 ETV6基因状态，计数200个肿瘤细胞核，＞40%肿瘤细胞核内出现红绿分离信号，提示ETV6基因重排阳性（图2h）。

图2 肿瘤组织HE染色、免疫组化及分子检测结果（a：病变为厚薄不一的囊壁组织，无明显内衬上皮；HE染色，×10；b：囊壁为纤维组织，内见散在肿瘤细胞巢团，囊壁外见正常涎腺组织；HE染色，×40；c：瘤细胞为圆形、多边形，胞质嗜酸性颗粒状，部分细胞胞质内见空泡；细胞核圆形或卵圆形，居中，有小核仁；细胞比较一致，未见核分裂象；HE染色，×400；d：个别区域可见瘤细胞略呈腺样排列，细胞形态与图c相似，腔内有强嗜酸性分泌物；HE染色，×400；e：瘤细胞S-100蛋白弥漫阳性；免疫组化染色，×200；f：瘤细胞乳腺球蛋白弥漫强阳性；免疫组化染色，×200；g：瘤细胞DOG1一致阴性表达；免疫组化染色，×200；h：ETV6荧光原位杂交法检测，箭头所示细胞内可见红绿分离信号）

病理诊断：SCSG。

讨论SCSG既往被称为乳腺样分泌性癌（mammaryanaloguesecretorycarcinoma,MASC），由 Skalova 等[2]于 2010 年首次报道，2017年第4版WHO头颈部肿瘤病理学和遗传学分类将其更名为SCSG[3]。其发病年龄广泛，男女发病率差别不大，最大径可达5.5 cm，临床上主要表现为无痛性缓慢生长的肿块，最常见发病部位为腮腺，也可发生于颌下腺、口腔或其他部位小涎腺[4]，新近发现在肺[5]、甲状腺[6-7]、皮肤[8-9]和鼻腔鼻窦[10-11]等部位也可发生。

组织学上，经典SCSG通常呈浸润性、分叶结节状生长，可表现为实性-微囊状、腺管状、滤泡状、囊性-乳头状、筛状等多种组织构型，微囊及腺腔内伴有显著的腔内分泌物，瘤细胞异型性低，胞质丰富嗜酸性颗粒状或空泡状，核分裂象罕见，通常无坏死，淋巴管、血管侵犯罕见。少见情况下，SCSG可以呈高级别形态或者伴有高级别转化[7，12]。罕见情况下SCSG可以完全呈囊性形态，Hernandez-Prera等[1]总结了15例此种亚型SCSG的病理特征。此型SCSG多呈非浸润性生长，仅个别病例侵犯周围涎腺组织。单囊或多囊状，囊内壁衬覆单层立方上皮或多层上皮，上皮常向囊内增生形成乳头状突起或鞋钉状生长，多囊型患者部分囊腔可无明显内衬上皮，囊腔内分泌物可有可无，瘤细胞形态与经典型类似，具有嗜酸性颗粒状胞浆及胞质内空泡。个别患者可以出现显著的淋巴组织增生或胆固醇结晶沉积。本例即呈大的单囊状生长，缺乏经典型SCSG组织构型，也缺乏已报道的大囊型SCSG中囊性-乳头状或鞋钉样生长方式，但是瘤细胞形态呈嗜酸性颗粒状并含有胞质内空泡，且部分腔内有嗜酸性分泌物，有诊断提示意义。大囊型SCSG具有与经典型相似的免疫表型，瘤细胞S-100蛋白和乳腺球蛋白弥漫强阳性，且通常不表达DOG1，p63表达于囊腔周边部基底样细胞区[1]。本例患者免疫组化表型与此报道相似。

ETV6相关融合基因是SCSG特异的分子遗传改变，目前尚未在涎腺其他肿瘤中发现有这一基因改变。最常见的是ETV6-NTRK3融合基因，新近还发现ETV6-RET[13-14]、ETV6-MET[15]、ETV6-NTRKMAML3[14]等少见融合基因，个别大囊型SCSG还存在CTNNA1-ALK融合基因[16]。采用ETV6分离探针进行FISH检测具有较高的阳性检出率，但仍有少数病例FISH检测为阴性，必要时可采用RT-PCR或二代测序等方法检测ETV6基因状态帮助确诊并明确伙伴基因或发现新的基因改变[17]。

SCSG最需要鉴别的是腺泡细胞癌，尤其是酶原颗粒缺乏型腺泡细胞癌。本例患者病理初诊考虑为腺泡细胞癌，后查阅文献并补充免疫组化和ETV6 FISH检测才修改诊断为SCSG。两者在组织构型上有相似性，尤其是酶原颗粒缺乏型腺泡细胞癌的瘤细胞与SCSG相似，容易混淆。免疫表型上，腺泡细胞癌与SCSG相反，通常不表达S-100蛋白和乳腺球蛋白，而DOG1弥漫强阳性。联合检测这3个标志物基本可以区分SCSG和腺泡细胞癌。因腺泡细胞癌不具有ETV6-NTRK3融合基因，鉴别仍然困难的病例，可以检测ETV6基因重排状态来确诊[18]。大囊型SCSG还需与主要呈囊性形态的低级别涎腺导管内癌（又名低度恶性筛状囊性癌）鉴别。两者在组织构型上非常相似，低级别涎腺导管内癌也可弥漫表达S-100蛋白和乳腺球蛋白，但其通常癌巢周围表达p63等肌上皮标记，且没有ETV6相关基因改变[19]。少见情况下，某些涎腺良性肿瘤，如Warthin瘤或嗜酸细胞腺瘤囊性变也需鉴别。Warthin瘤上皮下或多或少伴有淋巴组织增生，瘤细胞为双层，外层细胞恒定表达p63，两层细胞均不表达S-100蛋白。嗜酸细胞腺瘤不表达S-100蛋白，且无ETV6基因异常。另外，非肿瘤性囊性病变不会出现明显的腔内复杂性上皮增生，更不会有弥漫的S-100蛋白和乳腺球蛋白阳性表达，可资鉴别。

SCSG是一种低度恶性肿瘤，大约25%的患者有区域淋巴结转移，局部复发风险或远处转移风险均较低，主要的预后不良因素是高临床分期和出现高级别转化。有研究提示，具有ETV6-RET融合基因的患者可能有更侵袭性的生物学行为[12]。本例SCSG患者临床分期早，术后随访至今4年半，未见复发或转移。

虽然ETV6基因FISH检测是诊断SCSG的金标准，但实际工作中，典型形态，加上S-100蛋白和乳腺球蛋白弥漫阳性、DOG1阴性的典型免疫组化表达，大部分SCSG病例诊断没有困难，不需要进一步的分子检测来证实。但遇到本例这样完全呈囊性且组织构型不典型的病例，如对SCSG认识不足或警惕性不够，很容易造成误诊，合理的免疫组化标志物组合和ETV6基因检测，可以得到正确的诊断。