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高血压发病的性别差异

2020-12-09任茂佳宋晓鹏赵兴胜

关键词:乳酸杆菌性别差异雌性

任茂佳,宋晓鹏,张 琪,赵兴胜

(1.内蒙古医科大学内蒙古临床医学院,内蒙古 呼和浩特 010000;2.内蒙古科技大学包头医学院内蒙古临床医学院,内蒙古 呼和浩特 010000;3.内蒙古自治区人民医院心脏中心,内蒙古 呼和浩特 010017)

据统计,发达国家成年女性高血压(hypertension,HTN)的患病率约为30%,中、低收入国家为53%,然而仅有10%左右的女性能够早期发现并治疗和控制HTN[1]。我国HTN抽样调查的结果显示:我国人群HTN的患病率为23.2%,估计患病人数达2.45亿,男性和女性的患病率分别为24.5%和21.9%[2]。随着女性预期寿命的延长,预计到2030年将有12亿年龄在50岁以上的女性,而年龄在50~65岁之间的女性正处于心血管危险因素出现的关键时期,女性HTN将面临严峻的挑战。随着对HTN研究的深入,尤其是考虑到女性性别相关的因素,人们越来越注意到HTN的性别差异,这将有助于HTN的诊疗。

1 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)

血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)与血管紧张素1型受体(angiotensin type 1 receptor,AT1R)结合表现为缩血管作用,与血管紧张素2型受体(angiotensin type 2 receptor,AT2R)结合表现为舒血管作用。RAS性别差异的机制包括:(1)AT1R在雄性自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)的血管和肾脏中高表达,而AT2R在雌性SHR中高表达。(2)雄激素能增加SHR血管紧张素原的合成,而雌激素能减少AT1R的表达。(3)血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)可以将Ang Ⅱ转化为Ang(1~7),Ang(1~7)是血管舒张剂,可通过Mas受体而具有生物学活性。雌激素具有增加ACE2活性和促进Ang(1~7)舒血管作用的活性。(4)某些肾素基因多态性与40~70岁女性的高血压相关,与男性无关。

2 交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)

瘦素可激活下丘脑黑素皮质素-4受体(melanocortin-4 receptor,MC4R),MC4R的激活可增加交感神经的活性。既往研究发现,侧脑室阻断MC4R可以降低年轻雄性SHR的血压。然而,类似侧脑室输注MC4R拮抗剂对年轻和老年雌性SHR均无降压效果,仅对老年雄性SHR有降压效果,提示雌雄SHR的SNS激活机制可能不同。

既往认为RAS是由SNS的激活引起的。然而,有研究者发现,老年雌性SHR在肾失神经后血压较前下降,但当肾失神经联合氯沙坦治疗时并没有看到血压进一步降低,血压仍然处于较高的水平,表明老年雌性SHR的高血压是由SNS和RAS独立介导的。除此之外,β-肾上腺素能受体拮抗剂对老年雌性SHR的降压作用强于年轻雌性SHR,表明老年雌性SHR的交感神经活性增强可能与年龄有关。

3 激素水平

雌激素可通过增加细胞内的钙离子激活内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS),也可通过基因组效应上调eNOS的合成,从而促进一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成,进而引起血管舒张、血压下降。超氧化物与NO的亲和力高,可与NO结合而降低NO的舒血管作用,雌激素可通过上调超氧化物歧化酶的活性清除超氧化物,从而降低氧化应激。动物实验发现雌激素可下调AT1R和血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)的活性,从而防止RAS激活导致的血管收缩。

雄激素可通过增加血管紧张素原的产生和增加Ang Ⅱ的合成而升高血压,还可通过作用于雄激素受体和AT1R来提高肾小球近端小管对钠的重吸收,进而使血压升高。绝经和多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)会使女性体内雄激素的水平较前升高,长期的雄激素过剩可使血压较前升高。

4 肠道菌群

肠道菌群导致的HTN性别差异可能与免疫反应有关。乳酸杆菌可以分泌抑制ACE的肽,阻止血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ,Ang Ⅰ) 转换为Ang Ⅱ,导致Ang Ⅱ的缩血管作用减弱、血压下降[3]。肠道菌群释放的促炎性T辅助17(T helper 17,TH 17)细胞可升高血压。肠道内的乳酸杆菌增多可致TH17细胞减少[4],女性肠道内的乳酸杆菌多于男性,而TH17细胞少于男性,这可能部分解释了绝经前女性血压低于男性的原因。高盐饮食会破坏肠道菌群的多样性,尤其是乳酸杆菌。女性盐敏感性血压升高可能与高盐降低了乳酸杆菌的数量有关,而女性体内乳酸杆菌的耗竭可能会引起更大程度的后果[4]。

5 免疫系统

SHR肾脏浸润性T细胞的类型存在性别差异。雌性SHR的抗炎CD3+、CD4+和促炎CD3+CD4+RORγTh17细胞的循环水平高于雄性SHR,雄性SHR的循环CD3+CD4+Foxp3+T调节细胞具有更多的免疫抑制作用。雌性大鼠肾脏CD8+和T调节细胞水平也高于雄性,而雄性大鼠肾脏CD4+和Th17细胞水平较高。霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)是T细胞生成的抑制剂,用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)或银屑病。MMF可降低雄性和雌性SHR的血压,且雌性SHR的血压降低幅度更大,表明雄性和雌性SHR的HTN中都存在免疫成分,尤其是雌性SHR。另外,部分接受MMF治疗的原发性HTN患者的血压下降,停药后血压则恢复到原来的高水平,表明免疫抑制可使血压降低。

综上所述,高血压在发病机制存在性别差异。随着女性预期寿命的延长,女性HTN的患病率也将逐渐增加,由此给女性带来的风险将严重影响其生活质量。因此,了解女性HTN的发病机制对女性高血压的预防和治疗至关重要。

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