阻塞性睡眠呼吸暂停影响右心心肺耦联系统的研究进展

马晨瑶 房 芳

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是一种常见的睡眠呼吸紊乱性疾病，其特点是睡眠中上呼吸道塌陷从而出现反复的呼吸暂停或低通气。这种疾病伴随着夜间间歇性低氧、高碳酸血症、睡眠中断、打鼾和白天嗜睡等症状，其患病率在9%～38%之间，尤以中老年男性居多[1]。OSA通过促进交感神经系统激活、氧化应激、炎症反应、血管内皮功能受损等机制，导致动脉高压及心脏收缩和舒张功能障碍，增加了心血管疾病发生的风险[2]。由于夜间间断性低氧导致了OSA患者肺血管收缩和重构，肺动脉压力升高，右心室(right ventricular, RV)后负荷增加等一系列心肺耦联系统的损伤[3]。本文就OSA患者右心心肺耦联系统的损伤、发生机制以及OSA的治疗对其右心功能的影响进行综述，为OSA患者的个体化治疗及及早预防右心系统损伤提供依据。

1.阻塞性睡眠呼吸暂停对右心心肺耦联系统的损伤

在人体中心脏和血管组成一个闭合的环路，而心室和动脉系统作为一个整体发挥作用，相互影响，相互协调，是一个密切耦联的系统，即心室-动脉耦联，又称心脏-血管耦联。二者的匹配程度影响心血管系统生理功能的发挥。因此，在OSA患者中，无论是右心室功能受损还是肺血管压力升高，都会导致整个耦联系统受到影响。

(1)阻塞性睡眠呼吸暂停对右心功能的影响：1)OSA对RV的影响：由于RV的解剖结构较为复杂，在临床实践中对RV形态和功能的准确评估仍然具有挑战性。虽然心脏磁共振成像被认为是评估RV形态和功能的金标准，但传统的超声心动图仍然是常规临床实践中的首选方式，因为其成本低，简单，无创且重复性好。

荟萃分析发现[4]，在没有主要合并症的OSA患者中，RV舒张末内径和游离壁厚度的增加是其重要特征。此外，常规超声心动图通过量化RV面积变化率，RV做功指数，三尖瓣平面收缩期位移和三尖瓣环收缩速度来评估RV功能，发现与正常人相比，OSA患者的RV功能显著降低。并且右心功能随着呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)的增加而逐步降低。目前一些新的技术，包括二维、三维斑点追踪技术和速度矢量成像技术，敏感性较高，在传统的超声心动图参数无明显改变时就可以发现疾病早期阶段中RV形态和功能的变化。研究表明[5]，随着OSA严重程度的增加，RV的应变及应变率都是显著降低的，但经多元回归分析后，只有心尖区RV纵向应变参数与重度OSA独立相关[6]。大多数研究描记的是右心室游离壁和室间隔，而室间隔的运动代表的是左心室的功能，因此对于这些研究结果还存在一些争议。将RV游离壁的应变单独出来进行分析，发现在OSA患者中依然是降低的[5]。然而，这些复杂的技术尚未在RV功能评估中进行广泛验证，关于RV应变参数的正常值也还没有出台指南，因此只能说OSA患者的RV功能较正常人是有降低趋势的。

2)阻塞性睡眠呼吸暂停对右心房的影响：①OSA与心房颤动：OSA与心房颤动(atrial fibrillation, AF)的发生密切相关[7]，AF患者中OSA的发病率高达21%～74%[8-9]。AF的发生与明显的心房重构有关，其特征包括心房扩大，电压降低，广泛的传导异常和窦房结恢复时间延长[10]。研究发现[11]，心房结构的改变表现为心房增大和广泛的低电压区域和电沉默区域，这可能代表着心房心肌功能的丧失，心肌纤维化或潜在的传导隔离。正是由于这一系列的电传导异常，导致合并OSA的AF患者导管消融的效果并不理想，复发率高[12]。因此，未来AF的治疗方向可能为上游疾病的预防。2019年美国心脏病协会指出预防AF的四个方面包括治疗睡眠呼吸暂停，控制高血压，预防肥胖和限酒[13]。研究表明，在OSA患者中持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)治疗可以降低AF患者射频消融后的复发率[14]。

②阻塞性睡眠呼吸暂停与卵圆孔未闭：卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)与隐源性脑卒中、偏头痛和减压病等之间的关系已得到了很好的证实，目前大家将目光聚集到OSA与PFO，发现在OSA患者中PFO的发病率有所增加[15]。正常情况下，左心房压力超过右心房压力，使左侧的原发隔部分紧贴于右侧的继发隔上保持卵圆孔关闭，而任何导致这种压力梯度转变的因素都有可能导致卵圆孔再次开放。OSA患者在阻塞性呼吸暂停期间，胸内压力的大幅度波动和低氧性肺血管收缩共同作用，改变了心房间压力平衡，有可能导致PFO产生右向左分流。此外，两病共存的患者与无PFO的OSA患者相比，在清醒时进行Valsalva动作后，血氧饱和度下降幅度更大，表明OSA合并PFO的患者有更多的右向左分流[16]。这种相互作用的结果是，当混合了静脉血的低氧血液被分流到全身循环时，在梗阻性事件中有可能导致更大幅度的氧饱和度降低。

(2)阻塞性睡眠呼吸暂停对肺动脉的影响：OSA患者的肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)发病率为17%～53%[17-18]，各种研究发病率差异较大的原因可能是评估PH的方法不同。有些研究并没有排除左心系统疾病和慢性肺部疾病，这可能导致高估了OSA中PH的发病率。OSA患者肥胖、高碳酸血症、肺血流动力学异常和夜间低氧都与PH相关[18]。与此同时，PH也有可能导致OSA。由2 438例PH病人组成的REVEAL注册研究显示PH中OSA的患病率为21%[19]。患有PH特别是伴有右心衰竭的患者，经常体液潴留，夜间睡眠时体液发生再分布变化，可能会加重上呼吸道水肿从而出现或者加重OSA。

但是单纯OSA是否会引起具有临床意义的PH尚存在争议，OSA早期往往不伴随PH，如患者合并其他疾患，如慢性阻塞性肺疾病(重叠综合征)、心力衰竭、甲状腺功能下降、病态肥胖等疾病时，则常常有PH。这些疾病导致的慢性低氧血症继发于肺通气灌注不匹配、肺泡通气不足，或两者兼而有之[18]。在慢性阻塞性肺疾病存在的情况下，伴有日间低氧血症的患者更有可能出现PH。日间低氧在OSA患者中并不常见，但是在重叠综合征患者中是很常见的。据报道，右心导管发现7%的慢性阻塞性肺疾病患者和36%的重叠综合征患者出现PH[20]。

(3)肺动脉僵硬度评估肺血管床状态：OSA相关PH并不少见，但易被临床医生忽视，缺乏针对性治疗，特别是当患者合并数种疾病时，如果不加以治疗预后会更差。但是如果无三尖瓣反流，即使OSA患者出现PH，超声也无法及时发现。肺动脉僵硬度(pulmonary artery stiffness, PAS)可作为一种简洁易行的方式评估早期肺血管床状态，从而预测PH的发生，为及早进行干预提供临床预警。

肺动脉床的硬化和RV负荷的增加是PH的首要特征。肺动脉弹性与肺动脉阻力之间存在曲线关系，在平均肺动脉压和肺血管阻力迅速升高并导致右心衰竭之前，肺血管弹性就已经明显丧失。而PAS可用于早期检测RV功能和肺血管床状态[21]。在肺动脉压力正常的OSA患者中，PAS即可增加[22]，PAS的增加意味着动脉弹性性能的恶化，最终可能发展为PH。虽然PAS在肺血管疾病中的作用仍存在一定争议，但是在PH动物模型中，均以近端肺动脉的僵硬度增加或肺动脉阻力增加为特征[23]。提示PAS有希望作为早期发现肺血管疾病的指标，也可能在预防OSA患者发生PH中发挥作用。在终末期肺动脉重塑之前，早期检测将打开这一潜在的治疗靶点。

(4)肺动脉僵硬度与右心耦联 在全身循环中，左心室10%的能量用于维持动脉血流和压力，而在肺循环中，RV则有30%的能量用于血液循环。尽管低压系统对RV有独特的要求，但对肺血管硬化与RV质量和功能之间关联的研究结果与体循环的特征相似[24]。在体循环中，随着主动脉硬化和左心室伴随的后负荷增加，血管和心室的僵硬度串联上升。在健康成人中，PAS随年龄的增长而增加，并且在调控年龄，性别和体表面积后与RV质量增加和舒张功能减低独立相关[24]。在没有心血管疾病的成人中，RV质量的增加是心力衰竭和心血管死亡的预测因子[25]，即使在考虑左心室质量的变化时也是如此。血流动力学研究表明，PAS影响RV功能，是通过心室大动脉耦合的变化实现的，PAS升高增加了RV后负荷从而影响RV功能。在无高血压的患者中，中重度OSA是动脉僵硬进展的预测因子并且与肥胖无关[26]，随着PAS的增加其右心做功指数也增加[22]。

2. OSA右心心肺耦联系统损伤的机制

(1)胸腔内负压变化：发生阻塞性事件时胸腔内负压可达-80cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，胸腔内压力波动也随着呼吸努力的增加而加剧。静脉回流增加导致的急性右心室增大一方面影响右心室功能，另一方面可阻碍左心室充盈，同时胸内负压的这种波动可增加左心室后负荷。左心室舒张末压力增加逆向传导致肺毛细血管楔压升高，进一步影响肺静脉和肺动脉。

(2)间歇性缺氧：肺血管的改变是由于缺氧性血管收缩和血管重塑所致。肺血管内皮是一种活跃的单层细胞，参与血管舒张的调节。内皮细胞通过产生一氧化氮促进局部血管扩张和抑制血小板聚集、单核细胞粘附和血管平滑肌增生，保护血管。间歇性低氧可引发氧化应激反应并产生大量氧自由基，导致一氧化氮生成减少，内皮素-1表达增加，内皮素-1诱导血管内皮损伤反应增强[27]。同时，炎症介质的增加也会导致全身血管内皮功能障碍，特别是巨噬细胞的聚集，以及与附着血管内皮细胞发生相互作用[28]。

小鼠暴露于间歇性低氧环境下8周，诱导的PH与肺中NADPH氧化酶亚基，Nox4和血小板源性生长因子β受体及其下游效应因子，蛋白激酶b的活性增加有关[29]。NADPH氧化酶产生的超氧化物刺激血管壁细胞的增殖和血管收缩，并参与了慢性间歇性低氧所致的肺血管重构和高血压的发展[29]。OSA患者一方面肺血管阻力和毛细血管前压力增加，另一方面心肌缺氧和舒张功能障碍导致肺动脉压力增加。

(3)交感神经激活：OSA患者夜间由于反复的低氧血症和高碳酸血症，刺激外周和中枢化学感受器，导致血压和交感神经活动升高。交感神经兴奋性增强，引起儿茶酚胺、肾素血管紧张素释放，导致外周血管重塑，血管阻力增加。同时，交感神经激活还会引起心率增快，血压升高，心肌耗氧量增加，从而进一步加重心脏负担，最终导致心脏-血管系统功能受损。

3. OSA对右心心肺耦联影响的治疗

目前有多种方式可以治疗OSA，包括手术、持续气道正压通气、口腔矫治器、下颌前移术及舌下神经刺激等方式，最常选用的还是CPAP治疗。对于有鼻息肉或上气道梗阻的患者而言手术治疗解除梗阻是最直接有效的方法，但重度低氧的OSA患者在接受手术之前仍需要CPAP治疗将血氧升高到手术安全的范围内。口腔矫治器常用于打鼾、轻度OSA及CPAP治疗依从性差的患者，其与下颌前移术都是通过扩大上气道内径来减少呼吸暂停。口腔矫治器的局限性在于患者会有残留的呼吸暂停及低通气，治疗效果欠佳，长期使用还会造成牙齿结构改变。舌下神经刺激装置通过单方面刺激舌下神经来增强神经驱动力，使舌头前向运动扩大气道，可用于患有中度至重度OSA有心脏和代谢并发症风险且不能耐受气道正压通气治疗的患者，其局限性在于有创且前期成本高。

CPAP治疗通过消除反复发作的上气道阻塞，增加氧供给，改善机体夜间缺氧的状态，减少氧化应激及炎症反应改善睡眠片段化；同时CPAP治疗还可以通过消除胸腹腔呼吸努力及矛盾运动从而减少机体氧需求，抑制胸内压力波动及其对右心室功能的影响。在一项前瞻性研究中[30]，22例OSA患者[平均AHI：(48.6±5.2)次/ h]，其中5例平均肺动脉压≥20 mmHg，4个月的CPAP治疗使平均肺动脉压从(17.0±1.2)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)降至(14.5±0.8)mmHg。而治疗效果最明显的是5名基线时有PH的患者。一项Meta分析[31]比较了来自7项研究的222例OSA患者在使用CPAP治疗前后的肺动脉压力。研究对象平均AHI为58次/h，平均肺动脉压为(39.3±6.3)mmHg，CPAP治疗时间3～70个月，治疗后肺动脉压下降了13.3 mmHg(95%CI：12.7～14.0)。CPAP治疗可改善血管内皮损伤和血小板功能障碍，降低内皮素-1，减低OSA患者的肺动脉压力。OSA患者在发展成PH之前，外周动脉僵硬度即可增加。研究发现[32]，CPAP治疗第3天与治疗后第1天相比，晨起后的心脏-踝血管指数仍继续明显下降，而收缩压、舒张压、平均压虽呈下降趋势，但差异无统计学意义。由此可见，OSA引起的动脉僵硬度急性增高在短期CPAP治疗后可持续改善。

同时，CPAP治疗可防止RV功能异常的进展，并在发生严重结构改变之前逆转这些变化。研究发现[33]，CPAP治疗后RV体积减少，射血分数增加，三维斑点追踪显示RV应变改善，提示RV结构改变是功能重塑的结果。在治疗4个月后，观察到RV游离壁舒张期速度和壁厚的变化，但是与收缩功能参数相比，这种变化并不明显，有可能需要超过4个月的CPAP治疗才能改善舒张功能[33]。

4.展望

目前大量研究发现OSA患者可出现右心心肺耦联系统的损伤，包括PH和右心室收缩功能障碍等，但OSA与PH之间的相互作用，从患病率、病因和对治疗的反应还有待进一步研究。同时，这些变化的临床意义是不确定的，在没有其他心肺异常的情况下，这些变化是否足以最终发展为右心衰竭尚不清楚。PAS作为评价肺动脉亚临床损伤的指标，可更好地预测谁有可能出现临床意义上的PH，以及远期可能出现的右心功能损伤。CPAP治疗在一定程度上可防止右心心肺耦联系统功能异常的进展，但是早期发现并及时建立CPAP治疗机制是否可以预防OSA相关心肺耦联系统损伤的出现仍需进一步探究。