新型冠状病毒肺炎诊治

高 伟 谢 江 刘 双

新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)是由感染2019-新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)引起的肺部炎性病损害为主的疾病。目前认为2019-nCoV主要通过呼吸道飞沫及接触传播，具有人群普遍易感性[1]。NCP起病急，传染性强，病情迅速；其首发现于湖北武汉[2-4]，波及全国所有各省、直辖市和自治区，以及全世界40多个国家。截止2020年2月28日10时，全国已确诊78 196例、死亡2 718例，是人民生命健康安全的巨大威胁，造成不可估量的经济损失。现结合近期文献就NCP的临床特点进行综述。

1.病原体生物学特征

与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒和中东呼吸道综合征(middle east respiratory syndrome，MERS)病毒相似，2019-nCoV也属于RNA冠状病毒，基因序列与前两者存在高度同源性。时至今日，学界对2019-nCoV来源尚无定论。目前推测病毒可能来自于野生动物，如蝙蝠、穿山甲可能是中间宿主。公认的NCP传播方式为近距离呼吸道飞沫和密切接触，在相对密闭的环境中长时间暴露于高浓度情况下存在气溶胶传播的可能[1]。最新临床观察发现，患者粪便、尿液中也存在大量2019-nCoV，因此保持下水道通畅和手卫生绝不可忽视。作为未流行过的病毒，人群普遍易感，而并非起初所认定的儿童不易感染。目前没有发现病毒对任何“特效药”敏感，数个临床研究(包括双盲随机对照)尚在实施中。

2.发病机理

2019-nCoV通过空气中的飞沫进入呼吸道，它的S蛋白主要与人细胞表面的血管紧张素转换酶II(ACE2)的蛋白质(受体)结合，穿越细胞膜，进入胞内后利用宿主细胞完成逆转录翻译复制并造成细胞损害或死亡。主要发病机理推测[5]： 病毒首先侵入并破坏鼻咽粘膜、眼结膜和呼吸道粘膜，通过脾脏、骨髓里的某一群T淋巴细胞等免疫细胞，引起免疫功能失衡，导致免疫力低下，甚至局部缺陷。尽管病毒主要攻击呼吸系统，但是越来越多的病例证实患者存在多器官损害。即考虑病毒可能对肝、肾、心脏、骨髓等多脏器造成损害。当然病毒所造成的免疫缺陷可导致引起多种细菌病毒、真菌混合感染，最终导致死亡。据曹彬教授等研究表明[6]，NCP患者初始血浆IL-1β、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、FGF、GCSF、GMCSF、IFN-γ、IP10、MCP1、MIP1A、MIP1B、PDGF、TNF-α和VEGF浓度均高于健康成人；且ICU患者血浆IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α浓度显著高于非ICU患者显示细胞因子风暴可能是患者病情恶化的重要原因。

3.病理学改变

根据尸体解剖的结果[7-8]，从尸体大体观，该例肺部损伤明显。气管腔内白色泡沫状黏液、可见胶冻状附着，并可见纤维索条，提示COVID-19主要引起深部气道合肺泡损伤为特征的炎性反应。另据局部病理学研究显示弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成是NCP的主要表现，符合ARDS，且总体表现与SARS、MERS相似。 轻症病例则表现为病毒性间质性肺炎，即间质性肺水肿相对比较突出，气腔内大量中性粒细胞和吞噬细胞，未见透明膜形成。肺，脾脏、淋巴结和骨髓等免疫相关器官都是常见被侵犯的器官。部分患者脾脏肿大，但也有部分脾脏缩小，镜下可见白髓萎缩、淋巴细胞减少、组织细胞增多。部分人淋巴结肿大，镜下见淋巴滤泡均有萎缩，甚至消失，淋巴细胞减少，有的尚见出血及坏死。

4.临床表现[1]

以发热、干咳、乏力为主要表现。少数病例伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。多数患者以发热起病，中低热者比例较高，而持续高热者病情重。值得关注的是有部分重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。重症患者多在一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，而此前往往病情相对稳定。因此发病一周内应密切观察病情，尽早发现重症病例。大部分病情极期多在 9～12 d。 严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。

5.实验室检查

发病早期外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶、肌酶和肌红蛋白增高(多为一过性)； 部分危重者可见心肌酶学的显著升高(主要是肌钙蛋白升高，而肌酸激酶正常)。多数患者C反应蛋白和血沉升高，降钙素原正常。严重者D-二聚体显著升高，外周血淋巴细胞进行性减少。

鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中均可检测出病毒核酸。规范采集咽拭标本集规范，以提高准确率。深部痰对可能诊断具有较大的意义。已经接受气管插管的患者，尽可能收集患者下呼吸道分泌物并及时送检。关于采集临床标本用于实验室诊断，WHO指南推荐[9]感染性疾病患者最好在抗微生物治疗之前收集血培养标本，以判断是否存在引起细菌性肺炎和脓毒症的病原体。切勿为收集血培养标本而延迟抗微生物治疗。

考虑2019-nCoV检出率常常非常低，建议在条件允许的患者，同时收集上呼吸道(包括鼻咽和口咽)和下呼吸道(包括痰、气管内吸出物或支气管肺泡灌洗液)的标本，通过RT-PCR技术实施核酸检测。临床确诊nCoV感染的NCP住院患者，应重复收集上呼吸道咽拭子甚至下呼吸道分泌物样本以证实病毒是否被清除。标本的采集频率取决于当地情况，但应至少每2～4 d收集一次，直到患者出现两个连续的至少间隔24 h的阴性结果(若同时收集上呼吸道和下呼吸道样本，需均为阴性)，可看作是临床康复。当核酸检查持续呈阴性，但是临床不能排除诊断的患者，可以考虑实施血清学IgM和IgG抗体检测。

6.影像学特点

胸部影像学规律性的动态改变对于评估病程与病情转归意义重大。早期呈多发小斑片影及间质改变，肺外带明显，进而发展为双肺多发磨玻璃应、浸润影，严重者可出现实变影。据Dr.Shi等报告81例回顾性研究[10]，CT检查显示在NCP亚临床期的患者平均受累2.8肺段，主要表现为单侧或双侧、多中心磨玻璃影(93%)。症状出现1周内累及11.1肺段，病变多为双侧、弥漫性磨玻璃影(81%)。发病1～2周时累及13.0肺段，磨玻璃影持续减少(57%)，多为实变和混合型病变(40%)。症状出现2～3周平均累及12.1肺段，磨玻璃影大幅减少(33%)，主要为实变和混合型病变(53%)。肺部病变一般在发病14 d左右达到高峰，可迅速从单侧、局灶性病变进展为双肺弥漫性磨玻璃影，部分病灶呈现实变，多为胸膜下不规则斑片影，少数患者呈现典型支气管充气征。

7.诊断与鉴别诊断

(1)诊断：根据核酸检查(RT-PCR或者基因测序)可以确诊。如果患者存在发热和呼吸道症状，流行病学史，典型的影像学变化，需要考虑本病的诊断，特别是白细胞总数和淋巴细胞数减少的患者。与SARS病毒不同的是，2019-nCoV感染后并非患者都发病，即存在无症状感染。大部分NCP为普通型(存在呼吸道症状和影像学变化)和轻症型(无影像学变化)。根据血氧饱和度和生命体征，部分患者符合重症和危重症。其中的危重症标准为：呼吸衰竭无法通过吸氧纠正，而需要机械通气；休克、多器官损害需要入住重症监护室。

(2)鉴别诊断：NCP发病高峰与常见呼吸道疾病的发病时间重合，因此需要采用核酸检测和/或抗体检测，结合重要的流行病学史，与流感病毒、腺病毒、支原体、衣原体等非典型病原体所导致的肺炎相鉴别。

8.治疗

(1)一般治疗：卧床休息、加强支持治疗，保证充足热量，注意水电解质酸碱平衡，维持内环境稳定。

(2)抗病毒治疗：目前没有针对2019-nCoV的特异性抗病毒药，目前在研药物尚无结论。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗肺炎(试行第六版)》的推荐[1]，干扰素、磷酸氯喹、阿比多尔及洛匹那韦/利托那韦(商品名：克立芝)均可考虑使用。有些抗流感药物也在试用于新型冠状病毒，某些冠状病毒是产血凝素的，所以法匹拉韦可能有效[11]。 另外，由于一般冠状病毒并不产生神经氨酸酶，故不推荐使用奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂。口服抗病毒药物原则上应单独应用。不过有研究认为利巴韦林与其他抗病毒药物联合使用时有协同效应，而单独使用则常常无效。

《诊疗方案(试行第六版)》的推荐用药中增加磷酸氯喹(500 mg，日2次)[1]。然而随后武汉病毒所通报称，磷酸氯喹在成人中致死剂量是2～4 g，而且是急性致死。心脏骤停是氯喹最严重的不良反应，>20 mg/kg体质量/d即可引起毒性反应，≥30 mg/kg体质量/d可以致死。因此，早前曾有专家建议磷酸氯喹的降级治疗策略： 首日500 mg/d两次，第二、三日，500 mg/d一次，然后，250 mg/d一次，总疗程10 d。

另外目前正在进行新冠肺炎治疗的临床研究药物：瑞德西韦[12]，这是一种抗埃博拉病毒的药物，美国报道了第一例新冠肺炎患者的治疗全过程，患者入院后的第6天仍发热，氧合变差、胸片提示双肺底条片影增多，在入院后第7天予以静脉输注瑞德西韦，次日患者氧合明显改善，不再发热。这个案例引起了学者对瑞德西韦的兴趣，据媒体报道中国关于该药物的III期临床试验也正在进行，轻、中、重症新冠肺炎患者均有纳入。

(3)重症患者的治疗：所有重症患者均需要接受氧疗，并视病情给予无创呼吸机、经鼻高流量，甚至有创呼吸机治疗。ARDS患者接受肺保护通气和俯卧位通气的原则与其他类型疾病导致的呼吸衰竭相似。与呼吸机治疗相比，体外人工模肺能够减少对肺的剪切伤，明显改善氧合。在存在感染性休克使用静脉-动脉型人工模肺还能改善外周循环血压，增加灌注。遗憾的是目前人工模肺治疗后患者康复速度仍比较缓慢，病情较流感病毒所致肺炎偏长。考虑到设备条件、场所、专业人员和隔离条件下工作等因素，人工模肺的作用还没有得到有效的证实。

(4)糖皮质激素治疗COVID-9仍有争议：根据我国新冠肺炎诊疗方案第六版[1]，糖皮质激素主要用于重型及危重症型患者的治疗过程中。可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内(3～5 d)使用糖皮质激素。一项来自武汉市肺科医院ICU治疗重症肺炎患者的研究资料显示[13]，这些重症患者的死亡率高达46.7%，糖皮质激素的使用并未降低在ICU治疗的重症COVID-19患者的死亡率。但也有文章认为糖皮质激素的使用，可显著抑制COVID-19患者ARDS阶段发生的炎症风暴，为患者获得宝贵的时间来控制感染、防止继发性多器官损伤和感染性休克[14]。

(5)中药的应用：目前的经验认为，清肺排毒汤等中药治疗能够缩短轻中度患者的病程，及向重度转化的风险。重症患者接受中药治疗后肺内病变进展减缓。但是目前尚没有开展随机对照研究，关注中药对NCP的临床效果。

9.康复期管理和预后

呼吸道症状基本消失，影像学显著好转，两次核酸检查阴性的患者可以出院集中隔离或者到其他科室接受相关疾病的治疗。患者需要连续记录出院后14 d的基本健康状况，并继续接受核酸检测。重症患者出院后，出院短期内常常遗留轻度呼吸困难和运动耐力下降的情况，但是症状总体恢复良好，肺内病变吸收较充分，少许遗留纤维条索影而轻度影响肺功能。但目前患者恢复时间不长，有待于长期随访后的结果。