白细胞计数及其亚型对急性缺血性脑卒中预后预测价值的研究进展

王铎燚 王艳玲

当今社会，脑血管疾病正严重地威胁着公众的生命健康，其中急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的发病率占据第1位，同时也具有高死亡率和高致残率[1]。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是AIS发生发展过程中重要的病理生理基础，而炎症反应贯穿AS形成的全过程，导致粥样病变进展、斑块破裂及临床缺血事件的发生[2]。与此同时，缺血的脑组织释放强烈的炎性介质，激活血管内白细胞并促使其跨内皮细胞向炎症部位移动，继而使白细胞数量激增，白细胞浸润脑组织，从而加剧了缺血脑组织的损伤[3-4]。多项研究表明，在AIS背景下的白细胞增多是一个预后不良的因素，与致死致残率增加、神经功能缺乏改善和住院时间的延长等相关[5-6]。当前临床研究指出，白细胞计数及其特定亚型（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞）都有不同的炎性作用和免疫功能，在AS和心脑血管疾病的病理生理学中可能有不同的作用[7-8]。但白细胞计数及各白细胞亚型对AIS预后的预测价值尚不清楚，现将研究进展综述如下。

一、白细胞计数与AIS预后的关系

白细胞是反应机体炎症反应的标志物，已有大量研究表明，外周血中白细胞计数增高与AIS的发生、发展及预后有关，有可能成为预测AIS预后的参考指标[9-10]。其作用机制可能为：（1）由于周围血管和组织水肿，白细胞的变形能力下降，其黏附、聚集能力显著提升。在AIS发病初期，白细胞大量聚集并黏附于血管内皮细胞表面，导致血管堵塞，引发微循环障碍，使脑组织缺血、缺氧加重；（2）黏附于血管内皮的白细胞与浸润于脑组织中的白细胞相互激活，产生并释放血管活性因子、氧自由基，引起组织损伤，导致血管收缩，进一步加重脑细胞的缺血、缺氧甚至坏死；（3）释放出的氧自由基及血管活性因子又可导致血脑屏障破坏，进而加重脑水肿及颅内高压[11-13]。Hashem等[14]研究表明白细胞计数与脑卒中预后呈显著负相关，但通过线性回归分析，尚未发现白细胞计数对预后有显著独立预测作用，这可能与该研究样本量较小有关。梁金等[15]对我国2257例AIS患者发生短期不良结局的危险因素进行多因素分析，显示入院时白细胞计数≥8.1×109/L的患者发生不良结局的危险性是白细胞计数为0～5.45×109/L的1.73倍（OR=1.73，P＜0.001）。该研究认为入院时白细胞计数升高是AIS患者住院期间不良结局的预测指标之一。Furlan等[16]在对混杂因素进行校正后，对8829例AIS患者展开研究，发现发病早期白细胞计数每增加1×109/L，出院时残疾的风险就会增加1.04倍，生存曲线表明AIS患者30 d病死率的增加与入院时白细胞计数升高有关。

二、中性粒细胞与AIS预后的关系

中性粒细胞通常是AIS发病后首批进入缺血脑组织的细胞，在损伤区聚集、浸润，并增加了黏附因子、趋化因子、活性氧和蛋白水解酶等的表达，破坏血脑屏障，诱导更多炎性因子到达缺血区，加重脑损伤，增大梗死面积，从而导致神经功能的恶化[4,17-18]。临床研究表明，外周血中中性粒细胞的增加与脑卒中严重程度升高和梗死面积的扩大有关[7]。Liu等[19]对2013～2017年纳入的163例接受静脉溶栓的轻度脑卒中患者展开研究，记录入院时中性粒细胞和中性粒细胞计数，结果表明中性粒细胞计数较高者90 d内残疾或死亡的风险较高(aOR=2.93，P=0.030)，同样，较高的中性粒细胞比率也增加了残疾或死亡的风险(aOR=5.81，P=0.005)，同时该研究提示中性粒细胞比率升高比中性粒细胞计数升高有更好地预测作用。叶家楷等[20]对2675例AIS患者进行回顾性分析，将出院时美国国立卫生研究院卒中量表 （National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS）评分＞5或住院期间死亡定义为住院期间不良结局，分析入院时白细胞计数、中性粒细胞比率与住院期间不良结局的关系，经过多因素校正分析后，入院时白细胞计数≥8.7×109/L的患者在院期间发生不良结局的的危险性是白细胞计数为0～5.6×109/L的1.883倍 （OR=1.883，P=0.001）；入院时中性粒细胞比率在0.57～0.64和≥0.74发生不良结局的危险性分别是0～0.56的1.572倍 （OR=1.572，P=0.049）和2.577倍（OR=2.577，P＜0.001）。该研究提示入院时白细胞计数和中性粒细胞比率可作为AIS患者住院期间不良结局的预测指标之一。有研究报道，在轻度缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者中，中性粒细胞计数和中性粒细胞比率的升高与卒中复发相关，但缺点是这些患者只接受了抗血小板聚集治疗[21]。

三、淋巴细胞与AIS预后的关系

不同亚型的淋巴细胞在脑卒中发病机制中起一定作用[22]。在国外的一项小鼠模型实验中，证实B细胞在梗死的脑组织中介导慢性的炎症反应[23]。T细胞的几个亚型与缺血性脑卒中的发病机制有关。在脑缺血的早期，促炎性CD4+和CD8+T细胞通过产生促炎细胞因子(如干扰素-γ 和IL-17)加重组织损害，而Treg细胞（调节性T细胞）通过产生抗炎细胞因子(如IL-10)抑制急性脑损伤所引发的炎症反应，从而产生积极作用[22,24]。AIS常引起包括淋巴细胞减少在内的全身性免疫抑制，而淋巴细胞数量减少可能是对全身应激的一种反应。应激反应过程中，交感神经张力增加，内源性皮质醇物质释放，其水平的升高，抑制淋巴细胞生成并促进其凋亡进而使淋巴细胞数目逐渐减少[25-26]。国外的一项研究提出，在AIS后48～72 h中性粒细胞计数高而淋巴细胞计数低，被认为是脑卒中预后不良的预测因子[27]。Kim等[7]对2008年11月至2013年3月出现症状后72 h内就诊的1219例AIS患者进行了回顾性和观察性分析，发现入院时高水平的白细胞计数和中性粒细胞与脑卒中严重程度相关，而较低水平的淋巴细胞计数与入院后第1周的神经功能改善不良相关（P＜0.05），与3个月后患者预后不良相关（OR=0.706，P=0.020）。该研究提示，淋巴细胞计数较低与早期神经功能改善较差和长期预后不良有关。

四、中性粒细胞/淋巴细胞比值与AIS预后的关系

中性粒细胞/淋巴细胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)将中性粒细胞和淋巴细胞两种亚型的预测信息整合在一起，其数值反应了机体的炎症反应。此外，中性粒细胞释放的炎性因子可能会引起淋巴细胞凋亡，NLR升高反应了中性粒细胞的激活[28]。因此，较于单一亚型，NLR具有更高的预测价值[8,29]。Tokgoz等[30]回顾性研究了151例首次AIS患者，以30 d内死亡定义短期死亡率，经过比例风险回归模型（COX回归模型）分析，梗死体积、NLR和NIHSS评分是死亡率的独立预测因子；通过连续变量线性回归分析，NLR与NIHSS评分呈中度相关（r=0.44，P=0.001），梗死体积与NLR呈正相关(r=0.34，P=0.001)，大梗死面积组NLR明显高于中、小梗死面积组（P=0.001）。有研究表明超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）在AIS患者中显著升高，并且与疾病的严重程度正相关[31]。一项针对230例急性腔隙性脑梗死患者的研究中，将入院1周内NHISS评分增加≥2分定义为卒中进展，进展组NLR值明显高于非进展组（P＜0.01）[32]。该研究提示，入院时NLR值的升高提示有可能发生病情进展，但该结论需要更多非局限于腔隙性脑梗死的研究支持。此外，Switonska等[3]将AIS患者hs-CRP和NLR联合起来研究，发现hs-CRP≥3 mg/L的患者NLR值显著升高，提示在预测AIS严重程度上NLR有可能成为hs-CRP的替代指标。此外Zhao等[33]发现高水平NLR与AIS患者出院时预后较差、住院时间延长和住院费用显著增加相关（P＜0.001），可作为评估脑卒中经济风险的临床实用指标。

五、单核细胞与AIS预后的关系

有研究表示单核细胞不仅有促进炎性损伤的作用，同时也是拮抗炎性反应和修复损伤组织的因素[34]。这是由于单核细胞拥有不同的亚型，不同亚型的单核细胞有较大的生理性差异，在AIS病理过程中发挥复杂、多样的作用[35]。现国际上习惯将单核细胞划分为3类，经典型（CD14++CD16-）、中间型（CD14++CD16+）和非经典型（CD14+CD16++），其中经典型占比接近90%[36]。经典型单核细胞促进促炎因子表达及趋化蛋白活化，促使单核细胞浸润聚集在缺血区，破坏血脑屏障，进一步加剧组织损伤，增大梗死面积[37]。中间型和非经典型单核细胞亚型参与抗炎反应，促进组织重塑和修复，从而改善临床预后。俞书红等[34]收集521例AIS患者的临床资料，以3个月时的改良Rankin量表评分3～6分定义为不良预后，与良好预后组相比，不良预后组单核细胞计数显著升高（P=0.020）。多因素Logistic回归分析表示，单核细胞计数是AIS不良预后的独立影响因素 （95%CI：1.835～81.532，P=0.010）。该研究提示，以外周血单核细胞计数为一整体进行研究时，表达的多为经典型单核细胞的促炎机制，进一步导致神经功能恶化。Nadareishvili等[38]通过MRI观察单核细胞计数增加与基线水平梗死面积较大和24 h内梗死病灶增大相关，这可能与激活的单核细胞表达高水平的基质金属蛋白酶9从而导致血脑屏障的破坏和损伤相关[39]。

六、总结

AIS后一定程度的白细胞计数升高是机体应对急性应激反应的保护性反射，但过度增多的白细胞可诱发炎症反应引起进一步组织损伤。炎症反应为AIS级联反应中一个关键因素，炎症细胞作为免疫递质参与了脑组织的缺血再灌注，而各种免疫细胞和炎性因子的参与对缺血脑组织造成了二次损伤。大量研究提示白细胞计数、中细粒细胞计数、单核细胞计数、NLR升高及淋巴细胞计数降低往往与AIS病情严重程度、不良预后相关，且NLR被认为是比单独中性粒细胞计数或淋巴细胞计数更好的标志物。外周血中白细胞计数及亚型作为临床检测炎症反应最传统的观察指标，实用且易于获得。在AIS早期检测外周血白细胞计数及分型，有利于临床上观察病情变化，尽早干预高危患者，达到更好的治疗效果。而如何合理利用免疫调节机制，将炎症反应控制在一个合理范围内，从而减轻AIS患者缺血脑组织的再次受损，又可避免因为机体免疫抑制而导致感染，这是需要进一步加以探索的地方。AIS的治疗可能会采取靶向抑制炎症治疗，通过降低白细胞数量及功能来平衡炎症反应，使神经预后得到改善，从而进一步降低致死致残率。但人体是复杂的综合体，故探讨单一的白细胞计数检查对AIS的预后关系常略显单薄，现有研究显示白细胞计数联合血糖监测对AIS患者住院死亡率的预测价值比单独检测白细胞计数更有说服力[40]。因此在临床上，应注意联合其他临床指标，进一步探讨对AIS的预后的作用，以期为患者提供更好的治疗。