超声造影及超声弹性成像在良恶性甲状腺结节鉴别诊断中的应用进展

周 伟，侯怡卿，詹维伟

（上海交通大学医学院附属瑞金医院超声科，上海 200025）

甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤。在过去20 年间其发病率出现快速增长[1]，甲状腺癌目前已位列世界恶性肿瘤发病率第10 位，世界女性恶性肿瘤发病率第5 位[1]，中国女性恶性肿瘤发病率第3 位[2]。目前，临床医师主要依靠甲状腺影像报告和数据系统 （Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS） 对甲状腺结节进行检测和风险评估。然而，在被评估为TI-RADS 4A 类以上需要进行穿刺活检的高风险结节中，仍有约一半的概率为良性[3]，存在有创诊断过度的问题。

近年来，随着超声技术的发展，一系列新技术被应用到甲状腺癌的诊断中，对TI-RADS 进行了很好的补充，并在预测甲状腺癌淋巴结转移、提高甲状腺结节穿刺活检的诊断准确率和评估消融疗效等方面具备独特的优势。本研究将就超声造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）、弹性成像等新技术在甲状腺结节诊断、预测淋巴结转移等的应用进行论述。

CEUS 及超声弹性成像在诊断甲状腺结节良恶性中的应用

一、CEUS 及超声弹性成像在观察甲状腺良恶性结节特征性表现中的价值

1.CEUS:CEUS 是通过向静脉内注射对比剂来显示目标组织的微血管灌注情况，能更真实地反映甲状腺结节的灌注情况，其可分为定性评估和定量评估。定性评估的观察指标包括病灶边界、形状、增强方向、增强强度、增强均匀性[4]，定量评估中最常用的指标是对比剂到达和消退的时间、达峰时间、峰值强度 （peak intensity,PI）、曲线下面积（area under curve，AUC）。

对于恶性结节，定性评估指标中的增强方向、增强均匀性是研究一致性最高、最有价值的判断指标，其在恶性甲状腺结节中主要表现为向心性增强和分布不均匀[4-5]。对于增强强度，绝大多数直径在1 cm 以下的恶性结节表现为低增强，直径在2 cm以上的结节则更多表现为高增强[6]。

恶性甲状腺结节的CEUS 定量指标主要表现为对比剂“慢进快退”，其中“快退”判断恶性结节的灵敏度更高，一致性更好，而“慢进”的诊断意义尚存在一定争议[7]。研究提示恶性结节的其他指标，如PI 小于正常组织，达峰时间可小于正常组织或无明显差异等，关于其实际意义目前也尚有争议。近年来，有学者通过对甲状腺结节周边区域进行研究，发现了一系列新的恶性特征。Zhou 等[8]研究发现，甲状腺结节内部与周边腺体PI 比值具有较高的诊断效能，以0.90 为临界值，诊断恶性甲状腺结节的灵敏度达80.41%，特异度达80%。Gao 等[9]的研究发现，恶性甲状腺结节中央的PI 和AUC 均显著小于结节边缘，而良性结节则相反，说明恶性结节中央与边缘间的灌注有明显差异，这可能是由于肿瘤的快速生长，容易引起瘤体中央乏血供、坏死导致。

良性甲状腺结节的CEUS 表现多为均匀灌注和结节周边环状增强,而增强方向、强度、对比剂进入及消退时间等则与其病理类型有关。甲状腺囊肿表现为无增强，滤泡状腺瘤多表现为弥漫性增强、高增强、快进慢出；结节性甲状腺肿CEUS 表现多样，最主要的表现是弥漫性增强、等增强、同进早退，可能与出血、坏死、纤维化等病理改变有关[7]；“木乃伊”结节多表现为低灌注或无灌注。Peng 等[10]发现，“木乃伊”结节中无增强、PI＜1 和AUC＜1 更常见，但仅AUC 是“木乃伊”结节的独立预测因素。

2.弹性成像：弹性成像是一种评估组织硬度的新技术，分为应变力弹性成像和剪切波弹性成像，前者为检测组织被施加应力后发生的应变率，后者使用声辐射力脉冲激发组织产生剪切波，并检测其传播速度。弹性成像的评估方法分为定性法、半定量法和定量法。

定性分析法有Asteria 4 分法、Rago 5 分法，是最经典的应变力弹性成像的评分方法。尽管受主观因素影响较大，但定性分析法因其直观、便捷的优点，目前仍被临床所应用，以Asteria 法3 分和Rago法4 分作为良恶性结节的临界值，诊断灵敏度分别达94.1%、97%，特异度分别为81%、100%[11-12]。

半定量分析法的常用指标之一是应变比（strain ratio，SR），该指标为结节内部与参照物的硬度比，从而弱化了主观因素的影响。其中，参照物一般选择正常甲状腺组织或颈前肌群。Görgülü 等[13]认为，以颈前肌群作为参照的诊断效果更好，AUC 达0.996。一般认为，恶性结节的SR 显著高于良性结节，但各研究的SR 临界值各不相同（1.2～4.2）[14]，灵敏度范围为89%～96%，特异度为70%～94%。

定量评估法包括检测剪切波速度、杨氏模量等，多数研究认为恶性甲状腺结节的剪切波速度和杨氏模量显著大于良性，但目前尚没有统一的诊断临界值[14-15]。目前认为，弹性成像的诊断效果基本与灰阶超声相当，单独使用的灵敏度和特异度可达85%和80%[16]，联合灰阶超声诊断可显著提高诊断效果[17]。但是弹性成像技术受到诸多因素影响，包括结节内部钙化或液化、结节大小、位置和操作者经验的影响[15]，其临床应用价值还有待于进一步探索。

二、CEUS 及超声弹性成像联合TI-RADS 在诊断甲状腺良恶性结节中的价值

有研究表明，TI-RADS 联合CEUS 可显著提高甲状腺结节的诊断准确率，尤其是对TI-RADS 4 类结节的诊断准确率。该研究以CEUS 的结果作为升降TI-RADS 级别的依据，凡CEUS 有良性表现即将TI-RADS 降一级，有恶性表现则升一级，改良后可将诊断准确率从90%提高到96%[18]。Wang 等[19]提出一种CEUS 的计分方法，从形状、强度、对比剂进入时间、消退时间、是否有包膜（或是否环状强化）和边界6 个方面进行评估，良性征象计为-1 分，恶性征象+1 分，最终得分越小，越倾向良性，总得分0 分以下者TI-RADS 降一级，0 分者维持TIRADS 级别不变，1 分及以上者TI-RADS 升一级，联合使用诊断甲状腺结节良恶性的AUC 达0.95。

季沁等[20]学者尝试了不同方式联合TI-RADS和弹性成像，认为将弹性成像5 分法的分值加TIRADS 分值所得的总分值分为5 级进行诊断的效果最好，以3 级（总分6～7 分）为界，AUC 达0.913，Li 等[21]将弹性成像中的声触诊组织成像（virtual touch tissue image,VTI）定量技术与TI-RADS 联合，以最小剪切波速度（shear wave velocity，SWV）小于2.46 m/s为TI-RADS 4 类结节的降级依据，将TI-RADS 诊断恶性甲状腺结节的特异度从24.6%提升至47.4%，而灵敏度维持在98.6%不变。Jin 等[22]采用与Wang 等[19]类似的赋值方法，将TI-RADS、CEUS、剪切波弹性成像技术三者联合，诊断恶性结节的AUC达0.899，而在另一相似研究中，三者联合使用诊断TI-RADS 4A～4B 类结节的AUC 达0.937，可以明显减少需要进行穿刺活检的结节数量。

总之，超声新技术在良恶性甲状腺结节鉴别诊断方面对传统超声有一定的补充作用，尤其对较难鉴别的“木乃伊”结节和TI-RADS 4 类结节，使用灰阶超声联合CEUS 及弹性成像可明显提高这类结节的诊断准确率，但对于灰阶较易鉴别的甲状腺结节，超声新技术的使用价值有限。超声新技术的诊断效果虽值得肯定，但仍存在诸如评估指标不统一、操作者间一致性低等有待解决的问题。

CEUS 及弹性成像在预测甲状腺癌淋巴结转移中的应用

甲状腺癌发生淋巴结转移是患者预后不良的因素之一，决定了甲状腺癌患者的手术范围，因此在术前诊断和预测淋巴结转移情况有重要意义。目前评估淋巴结转移主要有2 种方法，一是直接观察淋巴结的影像学表现来诊断转移，二是观察甲状腺结节的影像学表现来预测是否有淋巴结转移。

一、淋巴结转移的评估

超声检查是目前评估淋巴结转移的常用方法，其灵敏度为63%，特异度93%。可见，常规超声诊断淋巴结转移的特异度高，但灵敏度不足，容易遗漏转移性淋巴结，而常规超声联合超声新技术可在一定程度上提升其诊断淋巴结转移的灵敏度。

1.CEUS:淋巴结的CEUS 表现可从增强方式、强度、均匀性3 个方面来评估。转移性淋巴结的典型表现为不均匀强化、向心性增强或混杂型增强，即从皮质开始向髓质增强；非转移性淋巴结多表现为离心性均匀性高增强，即从中央的淋巴门开始向外增强[24]。Hong 等[25]分析了319 个淋巴结，认为转移性淋巴结多表现为向心性增强、不同步的强化、高灌注、不均匀灌注、灌注缺损和周边环状增强。Zhan 等[26]通过多因素分析发现，不均匀强化是转移性淋巴结最常见的表现，认为相对于淋巴组织，肿瘤组织血供丰富，因此在转移早期，肿瘤细胞尚未侵占整个淋巴结时，CEUS 表现为不均匀强化，在肿瘤细胞占据整个淋巴结后才表现为高灌注。Chen等[27]评估了55 个淋巴结，认为转移性淋巴结的CEUS特点包括向心性增强、混合型或周边型强化、对比剂灌注面积大于灰阶面积，其中向心性增强是最有意义的特点，而CEUS 的定量分析指标如PI、达峰时间等在转移性与非转移性淋巴结组间差异无统计学意义。

2.弹性成像： 转移性淋巴结一般质地较硬，因此可用弹性成像检测其硬度，但目前尚无统一的指标和诊断临界值。既往研究中，SWV 的评估指标包括病灶内的最大杨氏模量值（Emax）、最小杨氏模量值（Emin）、平均杨氏模量值（Emean）和杨氏模量值的标准差（ESD）以及病灶与正常组织的Emean比值等，各研究均认为转移性淋巴结的SWV 大于非转移性淋巴结，但具有显著性差异的指标和诊断临界值却因人而异。Kim 等[28]认为Emax、Emin、Emean、ESD 在转移性淋巴结与非转移性淋巴结间有显著差异，且Emax 是诊断准确率最高的指标，以37.5 kPa 为临界值时诊断准确率达93.0%。Jung 等[29]则认为，Emean 诊断效能最好，以29 kPa 为临界值时诊断准确率达72.6%。另有一些研究者使用Supersonic 技术评估淋巴结的杨氏模量，发现转移性淋巴结与非转移性淋巴结间的Emax、Emin、Emean、ESD 均存在显著差异[30]。尽管各研究使用的剪切波成像技术和诊断指标不同，但纳入了8 项研究共481 例病例的荟萃分析显示，声辐射力脉冲诊断效能与Supersonic 技术相当，平均灵敏度和特异度分别为81%和85%，且不同的评估指标并不会影响诊断效能[31]。

二、评估原发灶预测淋巴结转移

1.CEUS:通过原发灶评估也能提示淋巴结转移，在传统超声指标中，多灶、微钙化、直径大于10 mm、包膜外侵犯是淋巴结转移的独立危险因素，但预测准确率较低，加入新的成像技术可以提高预测淋巴结转移的准确率。Zhan 等[32]回顾性分析了186 例PTC 患者的CEUS 表现，经多因素分析发现，高PI与颈部淋巴结转移相关，PI 越高提示微血管越丰富，肿瘤越容易转移。Tao 等[33]分析了275 例PTC 患者，实性结节内部PI 大于28.3750、结节边缘区AUC 小于3.25 是颈部淋巴结转移的独立危险因素，用这几个指标建立的回归方程预测颈部淋巴结转移的AUC 达0.727。另外，对比剂始增时间与淋巴结转移间也存在一定关联。周萍等[34]发现，淋巴结转移组的结节对比剂始增时间显著大于无淋巴结转移组，Wang 等[35]也得出了相似的结果，并认为对比剂始增时间与淋巴结转移呈负相关，即始增时间越长，存在淋巴结转移的可能性越大。包膜外侵犯是淋巴结转移的高危因素。Liu 等[36]发现，CEUS检查对评估包膜外侵犯有较好的效果。

2.弹性成像：Xu 等[37]比较了助力式弹性、声辐射力脉冲、灰阶超声的各指标预测淋巴结转移的效能，发现声触诊组织成像面积比 （VTI area ratio，VAR）＞1 是预测淋巴结转移最有效的指标；其次是灰阶超声指标，如包膜接触、微钙化、包膜侵犯和多灶。VAR 与灰阶超声指标联合预测淋巴结转移的AUC 达0.803，而VTI 分级、声触诊组织定量技术（virtual touch tissue quantification,VTQ）指标[病灶的平均横向SWV 和SWV 范围]和弹性评分预测淋巴结转移没有价值。但近来有研究者发现，甲状腺结节与周围腺体的VTQ 比值可以预测颈侧区淋巴结转移和腺体外侵犯，临界值取1.14 时，其对颈侧区淋巴结转移的预测灵敏度达100%[38]。

总之，超声新技术能弥补常规超声诊断转移性淋巴结灵敏度不足的缺点，可以帮助减少漏诊。对于可疑淋巴结或转移风险较高的病灶，临床可使用常规超声联合新技术评估淋巴结转移的情况，决定是否进行穿刺活检或手术。但对于转移风险较低的患者，加用超声新技术的获益不大。另外，超声新技术对淋巴结转移的诊断也存在指标不统一、操作者间差异大等缺点，因此临床需辨证地看待新技术的价值。

CEUS 及弹性成像在介入超声中的应用

一、指导甲状腺结节穿刺抽吸活检

1.CEUS:超声新技术在指导甲状腺细针穿刺抽吸活检方面也有一定优势。研究表明，细针穿刺抽吸活检诊断甲状腺大结节的假阴性率比小结节更高，一个主要原因是大结节内部血供丰富，导致涂片中血细胞过多，干扰了细胞学诊断[39]。使用较细的穿刺针、非抽吸法可以减少血细胞污染，提高标本的满意度[40]，因此，可在穿刺前，用CEUS 评估穿刺部位的血供程度，选择合适的穿刺方法，从而降低穿刺活检结果的假阴性率。另一方面，大结节更容易出现液化、坏死，Yuan 等[6]的研究发现，直径在2 cm 以上的甲状腺结节中有75%存在灌注缺损[6]，采用CEUS 识别灌注缺损区并在穿刺时避开，可提高穿刺活检结果的准确率，降低假阴性率。Li等[42]认为，在选择穿刺点时使用CEUS 引导可显著提高细针穿刺抽吸检查的灵敏度和准确率，达82.9%、82.6%，而灰阶超声仅为48.3%和56.5%。

2.弹性成像：超声弹性成像也可用于指导穿刺活检。Yildirim 等[43]先对96 例患者分别使用了弹性成像和传统超声检查，发现在弹性成像引导下对质地较硬的部位进行穿刺，能显著降低穿刺活检结果不确定的比例。随后一项相似的研究纳入了221 例患者，结果表明，使用弹性成像引导后，细针穿刺抽吸活检结果不确定的百分比从16%降至10%，但是2 种方法间的诊断差异尚无统计学意义[44]。以上研究说明，使用弹性超声引导穿刺活检的效果至少与传统超声相当，至于能否显著降低穿刺结果的不确定率，尚需进一步研究。

二、评估甲状腺结节射频消融的效果

CEUS 可用于评估恶性甲状腺结节的射频消融范围，提示消融是否完全，完全消融的区域表现为无灌注，而在无灌注区域内出现部分灌注区域则提示结节未被彻底消融[45]。还有学者用CEUS 评估转移性淋巴结消融后的效果，分别在消融后1 h 和7 d时计算灌注缺损区的体积，评估消融是否完全覆盖转移区域[46]。

对于良性甲状腺结节，CEUS 可有效评估射频消融后的体积变化，相比灰阶超声和临床症状评估法，CEUS 的准确率及可重复性均更为出色[47-48]。良性甲状腺结节进行射频消融后的体积变化常决定了患者是否需要二次射频消融。Jiao 等[49]用CEUS对105 例良性甲状腺结节射频消融术后的病例进行长期随访，发现95%的结节体积增大发生于射频消融术后12 个月内，此后结节体积增大的情况明显减少，因此可用消融后第12 个月的CEUS 结果判断患者是否需要再次接受射频消融治疗。

弹性超声可用于评估射频消融前后组织的硬度，射频消融术后由于组织坏死、吸收形成肉芽组织，一般都比消融前质地更硬[50]。有学者用弹性成像评估射频消融在不同硬度的腺体中对大结节的减容效果，结果表明，在硬度较高的腺体中射频消融的效果更好[51]，但目前学界对弹性成像在射频消融中的应用研究有限，仍需进一步探索。

展 望

甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，首选的诊断方法是二维超声检查，但该技术对甲状腺结节诊断能力有限。随着超声技术的发展，一系列新技术被运用到甲状腺结节的诊断和治疗中。CEUS、弹性成像等新技术的临床应用可在甲状腺结节诊断、预后评估和射频消融术后评估中作为灰阶超声的补充。但目前仍需理性看待超声新技术的诊断效果，一方面新技术尚无统一的评估指标，另一方面操作者差异也给新技术的诊断效果带来较大的不确定性，未来的技术革新和更多大样本量的研究或有助于解决这两大难题，推动超声新技术的广泛应用、提升新技术的临床价值。