内源性大麻素系统在能量调节中的研究进展

李 敏，徐佩茹

(1新疆医科大学第一附属医院儿科, 乌鲁木齐 830054; 2成都市第五人民医院儿科，成都 6111302；3新疆医科大学儿科学院，乌鲁木齐 830054)

随着肥胖、2型糖尿病等慢性疾病在全球流行，其对公共卫生造成严重负担、造成巨大的经济和社会后果。目前缺乏有效手段控制肥胖及相关疾病的流行，影响能量调节的中枢及外周途径是研究者关注的热点，找出一种有效控制人体内能量平衡的方式显得极其迫切。

内源性大麻素系统(endocannabinoid system，ECS)广泛表达于中枢及外周组织中，参与多种生理过程，已有较多研究报道了在其中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、麻醉镇痛等中的作用[1-2]。而ECS作为重要的内源性食欲信号之一，中枢和外周组织的大麻素受体激活后参与能量代谢调节，在控制食欲、食物的摄取及脂肪聚集和葡萄糖、脂质的代谢中起着重要的作用[3]，在病理生理条件下，可能促发了肥胖和肥胖相关疾病的发展[4]，受到越来越多的关注，下面就ECS在能量摄入、储存中的研究进展做一综述。

1 内源性大麻素系统的一般特征

ECS主要由大麻素受体(cannabinoid receptors，CBRs)、内源性大麻素(endocannabinoid, eCB)和参与其合成/降解的酶组成[5]。CBRs主要包括大麻素受体1(cannabinoid receptor type 1，CB1R)和(cannabinoid receptor type 2，CB2R)，两者均属于G蛋白偶联受体(GPCRs)家族。eCB生物活性最强的是N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide, AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)，根据细胞膜磷脂按需合成和快速降解，以自分泌/旁分泌的方式作用于特定的大麻素受体。此外，还发现了与内源性大麻素相关的脂质介质和其他的内源性大麻素受体，如瞬时受体电位通道等GPCRs。

CB1R是中枢神经系统中最丰富的GPCRs之一[6]，在神经元突触被激活后，eCBs在突触后合成、释放后调节突触前CB1活性，从而抑制神经递质释放。CB1R也在许多非神经元组织中表达，包括神经胶质细胞和外周非神经元细胞类型，尽管大多是非常低的水平。然而，细胞中CB1R的相对表达不一定与其功能相关[7]。在外周脂肪组织、肝脏、骨骼肌、内分泌胰腺、肾脏和胃肠道均有CB1的分布[8-9]。CB2主要表达于免疫细胞和血细胞[10]，但也表达于脂肪细胞、肝脏、神经元和星形胶质细胞[11-12]。CB2在能量稳态中的作用仍存在争议，需要利用条件诱变对小鼠CB2功能进行遗传解剖。

eCBs是由花生四烯酸(AA)衍生的质膜磷脂合成的脂质。已发现几种导致AEA和2-AG形成的途径[13]。AEA是N-酰基乙醇酰胺(NAE)家族的成员之一，其中还包括抗炎棕榈酰乙醇酰胺(PEA)[14]和油酰乙醇胺(oleoylethanolamide,OEA)[15]，因此，它们具有相似的合成和降解途径。轻度肥胖去卵巢大鼠给予PEA可降低体质量、食物摄取量和脂肪量[16]。OEA是一种能减少食物摄入和体质量增加的厌食类脂质。此外，AEA和2-AG的降解导致AA，而AA是促炎分子。AA被环氧合酶转化，最终生成前列腺腺素、前列环素和凝血酶[4]。AA、前列环素、前列腺素、血栓素在代谢中的作用有待进一步研究。

2 eCB在能量稳态调节中的相关机制

eCB系统参与了促进脂肪积累和热量摄入的能量储存，这是为了在食物匮乏的情况下保存能量而进化出来的[8,17]。矛盾的是，即使在饱足状态下，eCB也会增加食欲[18]，促进高能量食品的过度摄入和脂肪的积累，并增加对甜食和高脂肪食品等食物的消费。例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol，THC)作为大麻的主要活性化合物,用于某些疾病治疗中食欲缺乏,如化疗所致恶心等[19]。THC的促食欲效应是剂量依赖的，低剂量的THC导致食欲过盛，而高剂量的THC则具有相反效应，表明eCB信号在摄食行为中具有双峰效应。

此外，eCBs还通过中央和外周机制促进进食行为，并调节能量消耗。这一点可以通过转基因小鼠的实验得到证明[20]。eCB系统除了促进食欲功能外，许多证据表明其参与了全身代谢的调节。小鼠实验提示其前脑投射神经元和交感神经元中CB1受体缺失后，eCB可通过调节褐色脂肪组织(BAT)的产热来控制能量平衡[4]。根据以上情况，当利用化学或手术方法使得交感神经去神经化时，可使突变小鼠体内棕色脂肪产热变缓。

3 eCB在胃肠道及微生物中作用

越来越多的证据表明，内源性大麻素系统是胃肠道生理的关键调节因子，影响饱腹感、呕吐、免疫功能、粘膜完整性、运动、分泌和内脏感觉。eCB活性可调节胃肠道功能，如气体排空、胃肠运动和胃酸分泌。eCB通过调节迷走神经来抑制肌肉平滑收缩，从而降低胃肠道运动[21]。已有证据[22]表明，肠内CB1可抑制肠突触胆碱能神经元释放乙酰胆碱，从而协调胃肠道运输。CB1主要参与了eCB对胃肠运动的调控，而CB2的作用有待进一步细化。CB1在肠神经元和回肠、结肠的神经纤维中表达[23],在生理条件下，CB1逆激动剂增加小鼠回肠收缩，并伴随整个肠道运输。

在过去的几年里，有证据表明微生物群是导致肥胖的一个因素[24-25],微生物组成调节宿主代谢，影响脂肪细胞和肝功能。微生物群对膳食多糖的加工起着至关重要的作用。因此，肠道菌群的组成，其中转受饮食影响，调节肠道通透性促进血浆肠内产生的脂多糖水平(代谢内毒素血症)[24],导致肥胖后炎症和代谢功能障碍。

肠道微生物通过促进宿主的新陈代谢，在能量平衡中起着关键作用。肠道细菌和宿主之间的交流是通过特定的代谢物(如短链脂肪酸)和激活宿主细胞受体(如Toll样受体和G蛋白偶联受体)的微生物膜分子模式(脂多糖)实现的。越来越多的证据表明，肠道微生物群通过调节内源性大麻素系统来调节能量代谢和胃肠道功能[26]。Rousseaux等[27]首次研究了内源性大麻素系统与肠道细菌之间的关系，他们发现用嗜酸乳杆菌菌株治疗肠上皮细胞可以增加CB2受体的表达，而口服该菌株可以减轻大鼠的腹痛。几项研究也表明，革兰氏阴性细菌细胞壁的成分(LPS)会影响内源性大麻素的水平。例如，LPS诱导巨噬细胞合成AEA，下调FAAH表达，增加外周血淋巴细胞产生AEA[28]。肠道细菌还调节肠道内源性大麻素系统的表达，从而调节脂肪生成。对高脂肪饮食喂养的小鼠给予Akkermansia muciniphila(一种存在于肠道黏液层的黏液降解细菌)，可增加肠道中2-AG、2-OG和2-PG的水平，逆转高脂肪饮食诱导的代谢紊乱[29]。此外，先天免疫系统的调节与肠道微生物群和内源性大麻素系统有关。例如，肠上皮中MyD88(Toll样受体的适应分子)的缺失改变了肠道微生物的组成，增加了2-AG和2-OG的水平，但降低了AEA的水平[30]。虽然肠道菌群和内源性大麻素系统在各种人类疾病中被证明存在联系，但这种联系的分子基础尚未建立，在人类中也没有直接证据被证明。

4 ECS的应用前景

eCB系统是复杂的，包括多种生物活性脂质和调节其生产和降解的酶，以及不同类型的核和细胞膜受体。AEA和2-AG的合成和降解都涉及多种途径，使其成为一个相对复杂的信号系统。过去关于ECS的临床应用，主要集中在该系统参与中枢神经系统对食物摄入的调节[31]，如利莫那班等CB1R拮抗剂对肥胖和代谢紊乱的治疗效果。利莫那班于2009年被从市场上撤下，主要由于其精神副作用。与此同时，一些研究已经开始强调ECS在外周代谢调节中的作用，这为ECS仍可能作为治疗靶点带来了新的希望。作为外周代谢的一种重要场所，肠道微生物群作用凸显，其调节能量平衡的信号和分子途径多种多样[包括短链脂肪酸(SCFAs)、eCB系统和肠道肽]。对肥胖和2型糖尿病小鼠肠道微生物群的调节对肠道和脂肪组织eCB系统的调节有深远的影响[32]，用益生菌改变ob/ob小鼠的肠道菌群，可降低脂肪组织中AEA的含量和CB1 mRNA的表达，改善了脂肪组织的代谢，与CB1受体阻断后观察到的表型相似,这均预示ECS的临床应用前景可观。