三阳型乳腺癌的临床病理学特点及辅助治疗

李 慧 综述 庞 达 审校

乳腺癌是一种高度异质性疾病[1]，不同个体对临床治疗的反应及预后的差异较大[2]。分子分型的提出使乳腺癌的个体化治疗进入分类治疗时代[3]，因此基于分子分型的个体化用药已经成为当前肿瘤精准医疗的一部分，能够为患者制定更加有效的系统治疗方案，提高治疗效果并防止过度治疗[4]。根据乳腺癌雌激素受体(Estrogen receptor，ER)、孕激素受体(Progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)和 Ki-67的不同表达情况对乳腺癌进行分型。目前公认的乳腺癌肿瘤分子分型为 Luminal A型、Luminal B型、HER2 阳性型、基底样型及其他特殊类型5种乳腺癌亚型[5]。其中，Luminal B 型中存在一种特殊类型的乳腺癌，即ER+/PR+/HER2+类型，命名为“三阳型”乳腺癌。已有文献报道三阳型乳腺癌容易出现腋窝淋巴结和远处转移。并且在腔面型乳腺癌中三阳型乳腺癌患者无病生存期(Disease-free survival，DFS)和总生存期(Overall survival，OS)较短[6-7]，因此成为人们研究的焦点。

1 诊断标准及发病率

三阳型乳腺癌是指Luminal B型中HER2阳性型的特殊情况，其诊断标准为：(1)ER阳性；(2)PR阳性；(3)HER2阳性(蛋白过表达或基因扩增)；(4)任何状态的Ki-67。据国外报道，三阳型乳腺癌的发病率为6.2%[8]，伊拉克女性中三阳型乳腺癌占8.3%[9]。然而中国女性中该类型乳腺癌的发病率却明显高于国外，为12.6%～17.7%。该差异可能是由患者国籍的不同、各实验数据来源的局限性、采用不同的免疫组化染色技术等因素造成的[2，10]。

2 临床病理学特点

2.1 三阳型与Luminal A型乳腺癌比较

通过对国内临床数据的回顾性分析，可以发现与Luminal A型乳腺癌相比，三阳型乳腺癌的平均发病年龄(48.0岁)明显早于Luminal A型(52.0岁)(P<0.05)；三阳型乳腺癌患者复发转移率(23.2 %)明显高于Luminal A型(8.3 %)(P<0.05)；三阳型乳腺癌同时出现2个以上部位转移者较多；三阳型乳腺癌的 DFS和 OS明显低于Luminal A型[2]。Simon等[11]对Ⅰ～Ⅲ期巴西女性乳腺癌患者根据亚型及TNM分期进行分类，结果显示Ⅱ、Ⅲ期患者中Luminal A型乳腺癌患者的5年总生存率均高于三阳型乳腺癌患者(Ⅱ期：97.59%vs. 95.55%；Ⅲ期：75.78%vs. 70.79%)。

2.2 三阳型与HER2过表达型乳腺癌比较

与HER2过表达型乳腺癌相比，三阳型乳腺癌的平均发病年龄(48.0岁)也明显早于HER2过表达型(54.3岁)(P<0.05)；已绝经的三阳型乳腺癌患者比例(42.9%)显著低于 HER2过表达型患者(67.5%)(P<0.05)；但三阳型乳腺癌患者的DFS显著高于HER2 过表达型(P=0.043)[2]。Simon等[11]的分析结果表明Ⅱ、Ⅲ期三阳型乳腺癌患者的5年总生存率显著高于HER2 过表达型(Ⅱ期：95.55%vs. 82.34%；Ⅲ期：70.79%vs. 64.10%)。

2.3 三阳型乳腺癌易发生腋窝淋巴结转移

乳腺癌的主要转移方式为淋巴结转移和血液转移。淋巴结转移是反映乳腺癌预后的重要指标。转移数量越多，预后越差[12]。Ben等[8]将2 227例患者根据ER、PR、HER2是否表达分成6组，包括137例ER+/PR+/HER2+分组的患者。其中，腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者为77例，占该组的56.2%。相比之下，HER2过表达型(36.4%)、三阴性型(34.7%)腋窝淋巴结阳性的比例明显低于三阳型。另外，Luminal型乳腺癌中，三阳型乳腺癌的腋窝淋巴结阳性率最高。此项研究结果表明，三阳型乳腺癌比其他分型乳腺癌更易发生腋窝淋巴结转移。国内实验的研究结果也表明三阳型乳腺癌患者易发生腋窝淋巴结转移[2]。

2.4 PR的作用

对31 415例ER+/PR+乳腺癌患者及13 404例ER+/PR-乳腺癌患者的临床和生物学特征进行回顾性分析。结果表明，与ER+/PR+亚组相比，ER+/PR-亚组表达更高水平的eGFR和HER2，并表现出更具攻击性的生物学特征，提示在ER+肿瘤中PR表达的缺失可能是激活eGFR/HER2通路信号传导的标志[13]。

加利福尼亚州癌症登记结果显示，三阳型乳腺癌患者的生存率在各个阶段均优于ER+/PR-/HER2+的患者，这证实了即使在HER2阳性肿瘤中，PR的表达情况对生存率也发挥重要作用[14]。因此，虽然PR表达的作用尚未完全阐明，但PR表达的缺失也是一个强有力的独立预后变量[15]。

3 辅助治疗方案的选择

3.1 内分泌治疗是独立预后因素

对897例HR+/HER2+乳腺癌患者的辅助治疗结果进行回顾性研究，结果显示接受化疗、曲妥珠单抗和内分泌治疗患者的DFS和OS高于接受化疗、曲妥珠单抗而无后续内分泌治疗的患者。在多因素分析中，除了化疗和曲妥珠单抗外，内分泌治疗是DFS的唯一独立影响因素，有OS上升趋势。证实在分子分型为HR+/HER2+的早期乳腺癌患者中，内分泌治疗与化疗和曲妥珠单抗联合使用是有益处的[16]。

3.2 抗HER2治疗

15%～20%的乳腺癌患者中存在HER2基因的扩增或过表达现象[17]。无论肿瘤的基因表达如何，HER2的过度表达都是一个独立的不良预后因素[18]，表明HR+/HER2+乳腺癌患者可能无法从单一激素治疗中获益。在多中心Ⅲ期研究中，作者评估了阿那曲唑联合曲妥珠单抗的益处。共有208例分子分型为HR+/HER2+的绝经后晚期乳腺癌患者。将患者随机分为阿那曲唑联合曲妥珠单抗的联合治疗组(n=103)和阿那曲唑单药治疗组(n=104)。联合治疗组的中位无进展生存期(Progression-free survival，PFS)为4.8个月，阿那曲唑单药治疗组为2.4个月(P=0.0016)。接受曲妥珠单抗和阿那曲唑治疗的患者与接受阿那曲唑治疗的患者相比，中位OS延长了4.6个月(28.5个月vs. 23.9个月，P=0.325)。研究结果表明，与单用激素治疗相比，联合治疗方案可显著改善患者PFS，并有延长OS的趋势[19]。

HR+/HER2+乳腺癌患者具有复发高风险，通常辅助治疗应用曲妥珠单抗作为抗HER2药物，同时进行化疗和内分泌治疗[20]。Vici等[21]对441例“三阳型”肿瘤进行了回顾性研究，所有患者均采用辅助化疗和随后的内分泌治疗。其中包括158名接受化疗和内分泌治疗而未接受曲妥珠单抗治疗的患者，以及283名接受辅助曲妥珠单抗和化疗及内分泌治疗的患者。未接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者3年复发率为15%，接受曲妥珠单抗治疗的患者复发率为6.4%(P=0.005)。Kaplan-Meier曲线显示未接受曲妥珠单抗的实验组的5年无复发生存率和5年总生存率分别为71%和92%，而在接受化疗、内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗的患者中，5年无复发生存率和5年总生存率分别上升到91%和96.6%，证实了曲妥珠单抗给药的优势。但在三阳型乳腺癌中如果HR过表达(≥50%的肿瘤细胞ER+/PR+)，常规辅助治疗中添加曲妥珠单抗并没有提供益处。

3.3 双靶与三靶

根据《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范(2017版)》，Luminal B HER2+患者应常规应用靶向药物进行全身辅助治疗[22]。靶向药物具有良好的安全性，是HER2+患者的标准治疗方法[23]。用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双重阻断已经在HER2+乳腺癌的新辅助治疗中得到了认证，主要是通过其他两个大型试验得出：NeoSphere试验通过在曲妥珠单抗中添加帕妥珠单抗，使病理学完全缓解率从29%增加到45.8%，在TRYPHAENA试验中完全缓解率则从57.3%增至66.2%[24-25]。有数据表明[26]，对患有HER2+乳腺癌的小鼠，使用三种抗HER2药物(曲妥珠单抗、帕托珠单抗和吉非替尼)的靶向治疗组合比单用曲妥珠单抗、单用他莫昔芬或两种药物组合更有效。此外，内分泌治疗加上吉非替尼、曲妥珠单抗和帕托珠单抗可诱导完全持久的肿瘤消退。表明ER和HER2共同促进肿瘤细胞存活。同样重要的是，即使采用高度优化的“三重”抗HER2治疗，也需要进行激素阻断，以获得最佳效果。

3.4 CDK4/6抑制剂

有临床前研究结果表明，将抗HER2药物与抗激素药物和CDK4/6抑制剂进行组合共同用于治疗HR+/HER2+乳腺癌患者是合理的[27]。这是一种很有前景的方法，具有很强的临床前理论基础。目前多个临床试验正在进行，以检测局部晚期和转移性HR+/HER2+乳腺癌中抗HER2药物与抗激素药物和CDK4/6抑制剂治疗的疗效，为此种特殊分型的乳腺癌患者带来新的希望。

4 小结与展望

三阳型乳腺癌在中国女性乳腺癌中的发病率虽然不高，但由于激素受体与HER2受体间的相互影响导致辅助治疗方案选择的困难及相对不良的预后。通过已知的实验结果，我们可以发现曲妥珠单抗联合阿那曲唑可提高三阳型乳腺癌患者的PFS；早期三阳型乳腺癌患者，内分泌治疗与化疗和曲妥珠单抗联合使用是有益处的。但如果HR过表达，常规辅助治疗中添加曲妥珠单抗并没有提供益处。另外，有实验表明，针对HER2+乳腺癌采用双靶或三靶也是有效的。CDK4/6抑制剂的应用也成为一种新型治疗手段。但也存在如下的问题：是否存在过度治疗、患者是否愿意化疗、小肿块患者(T1a)是否需要化疗、仅采用内分泌治疗是否就能获得较好的预后以及HR或Ki-67等指标表达水平的高低是否影响治疗方案的选择等。因此，准确的免疫组化分型及表达水平的测定，可能对避免过度治疗是至关重要的，也对确定最佳个体化治疗方案具有重要意义。