SIRT1在非酒精性脂肪性肝病脂质代谢机制中的作用研究进展*

张中乐 沈红艺 倪红梅 李中平

1.上海市嘉定区江桥医院 (上海， 201203) 2.上海牛医药大学基础医学院 3.上海建桥学院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一个日益严重的全球性公共健康问题，在我国上海、广州和香港等发达地区，成人NAFLD的患病率高达15%[1]；而在发达国家，NAFLD的患病率亦急剧上升，高达20%～40%[2]。NAFLD是一种常见的慢性肝病，它的主要临床病理特征是除酒精和其他明确的损肝因素所导致的肝细胞内脂肪变性和沉积过度，包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关的肝硬化、肝癌等。并且NAFLD与代谢综合征相关，增加了慢性代谢性疾病的风险，如心血管疾病、慢性肾病、Ⅱ型糖尿病等[3]。肝脏的脂质代谢途径包括脂肪的从头合成、脂肪的摄取与分解以及脂肪氧化等[4]，脂代谢紊乱所导致的脂肪异位沉积是造成NAFLD的重要原因之一。

沉默信息调节因子(Sirtuins)是一组高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性组蛋白和蛋白质脱乙酰酶和/或ADP-核糖基转移酶[5]，沉默信息调节因子1(SIRT1)属于Sirtuins家族的一员。近年来，关于SIRT1的作用机制研究愈来愈多，众多的研究结果显示，SIRT1在NAFLD的脂肪代谢过程中起着至关重要的作用。本文就SIRT1在NAFLD脂肪代谢中的作用机制进行综述。

1 SIRT1与脂肪合成

脂肪的从头合成是肝脏脂肪沉积的重要来源之一，相关研究显示，其比例高达26%[6]。涉及脂肪合成的转录因子主要有甾醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP1c)、碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等。

1.1 SIRT1抑制SREBP-1c、ChREBP的合成 SIRT1能够使SREBP-1c的去乙酰化增强，促进其泛素化和蛋白酶体降解，从而降低其稳定性和脂肪合成基因的比率[7]。最近的研究表明，SIRT1可以降低SREBP-1c及其下游靶标的蛋白表达，包括脂肪酸合成酶(FAS)乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)[8]。薯蓣皂苷通过SIRT1调节SREBP-1c、FAS、SCD、叉头蛋白O1(FOXO1)等的表达水平[9]。水飞蓟素能够增强SIRT1、抑制SREBP-1c的mRNA表达[10]。从褐藻中分离出来的岩藻黄素通过SIRT1/AMPK信号通路以降低SREBP-1c和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的表达，从而抑制脂肪的合成[11]。维甲酸亦可以增加肝SIRT1的表达，并在体内、体外抑制SREBP-1c的表达[12]。

ChREBP可与SREBP-1c协同作用，刺激肝内甘油三酯(TG)的合成[13]。例如，槲皮素可降低ChREBP、SREBP-1c等相关脂肪合成因子的基因表达，从而改善高糖饮食带来的脂代谢紊乱[14]。向喂食30%果糖水的小鼠予富含多酚的枇杷果实提取物进行干预，研究人员发现其可通过降低ChREBP、SREBP-1c的mRNA表达，使肠屏障破坏得到一定的改善[15]。此外，亦有学者通过肝脏SIRT1特异性敲除的小鼠实验发现，2个月和6个月大的小鼠的ChREBP的蛋白和mRNA表达均上调，且SIRT1的敲除使得ChREBP相对上升了2～3倍，ChREBP启动子组蛋白H3 lysine 9(H3K9)和H4 lysine 16(H4K16)乙酰化水平升高[16]。这项研究揭示，缺乏SIRT1可能会导致ChREBP启动子增加其转录的可能性使得该基因过表达。

1.2 SIRT1介导AMPK的活化 SIRT1与调节细胞通路活性的关键酶亦有着密不可分的关系，并且凭借关键酶阻断脂肪的从头合成。例如AMPK，经由肝激酶B1(LKB1)的调节，可直接刺激其磷酸化。枸杞多糖使SIRT1的活性增强，而SIRT1过表达则能显著降低LKB1乙酰化、增加AMPK磷酸化，从而调节肝脂平衡[17]。人参皂苷Rb2通过诱导SIRT1增强AMPK磷酸化，从而降低肝脂堆积[18]。在喂食“维生素D不足”饮食的肥胖大鼠中注意到SIRT1和AMPK活性均显著降低，使肥胖加剧[19]。

2 SIRT1与脂肪分解

在能量受限的条件下，肝内脂肪分解利用主要通过脂肪酸β氧化实现， PPARα/PGC-1α信号通路在该过程中起着关键作用[20]。PPARα可诱导脂肪酸β氧化相关基因的表达，而过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子α(PGC-1α)可促进其转录，SIRT1通过激活PGC-1α去乙酰化间接诱导脂肪酸β氧化[21]。游离脂肪酸(FFA)诱导的HepG2细胞予蓝靛果提取物干预后， PPARα的mRNA表达呈剂量依赖式持续地增加，有效降低了TG的积累[22]。新橙皮苷提升SIRT1、PGC-1α蛋白水平，改善蛋黄乳剂诱导的急性血脂异常小鼠的脂质代谢[23]。非瑟酮通过调节SIRT1/AMPK途径增强脂肪酸β氧化，降低肝细胞中的脂质积累[24]。肝脏SIRT1特异性敲除或腺病毒介导的小鼠肝脏SIRT1特异性下调的研究表明，SIRT1通过PGC-1α刺激脂肪酸β氧化并降低肝脏TG水平[25]。用烟酰胺核糖苷(NAD+生物合成前体)处理高脂高糖诱导的脂肪肝小鼠，增强SIRT1的表达，降低PGC-1α去乙酰化，从而缓解了小鼠的脂肪肝[26]。

除了肝内的脂肪分解外，SIRT1还可以抑制PPARγ的转录活性，激活FOXO1/ATGL信号通路，促进脂肪组织的脂肪分解[27]。

3 SIRT1与胆固醇代谢

人体内含量最多的脂肪除了甘油三酯，还有类脂。胆固醇属于类脂，在人体内发挥着重要的生物学作用。其是细胞膜的成分之一，也是类固醇激素、脂溶性维生素和胆汁酸的生物合成前体[28]。但是过量的胆固醇会导致心血管疾病的发生，间接引起各类慢性代谢疾病。由此可见，平衡胆固醇代谢十分重要。

表没食子儿茶素没食子酸酯可以激活SIRT1/FOXO1信号通路，降低SREBP-2、限速酶(HMGCR)等的表达，从而抑制胆固醇的合成[29]。一项口服补充褪黑激素的动物实验发现，高胆固醇血症显著增加血清胆固醇和甘油三酯，显着降低肝脏SIRT1，然而褪黑激素通过上调SIRT1、超氧化物歧化酶1(SOD1)和谷胱甘肽(GSH)，小鼠的血清生化指标和肝脏形态学损失均得到改善，并且抑制了氧化应激[30]。蓝靛果多酚通过上调SIRT1来激活胆固醇外排基因：ATP结合盒转运子A1(ABCA1)，从而降低细胞内胆固醇水平[31]。

4 讨论

近年来，NAFLD患病率急剧升高，人们愈来愈关注该疾病的治疗，与其相关的细胞信号通路亦得到了广泛深入的研究。现有的实验研究表明，SIRT1通过抑制脂肪的从头合成、促进脂肪分解、维持胆固醇的水平等在调节肝脏脂质代谢方面发挥着至关重要的作用。然而，基于目前的研究对SIRT1在人体内的作用机制仍不全面清晰，如SIRT1被激活后会上调或抑制哪些转录因子、与哪些蛋白相互作用等。除了在肝内的作用机制外，SIRT1对于其他组织、器官的作用应进行更为广泛的研究。另外的研究表明[27]，SIRT1在脂肪组织中可通过激活相关信号通路促进脂肪分解，从而增加FFA进入循环并进一步递送至肝脏，加重肝脏脂肪变性、加快NAFLD的进程。因此，仅将SIRT1激活剂或相关药植提取物应用于脂肪肝疾病的治疗存在较大的风险。SIRT1在多组织、多器官水平上的相互作用机制仍需进一步的探索和提升。