Kimura病临床诊治进展

张雪晗，焦洋

Kimura病(Kimura disease，KD)，又名嗜酸性淋巴肉芽肿，是一种少见的慢性淋巴增殖性炎症性疾病[1-2]。最早在1937年曾在我国以“嗜酸性粒细胞增生性淋巴肉芽肿”为名报道[3]。1948年日本学者Kimura等[4]报道了相关病例后，国际上多以Kimura病命名此病。该病有明显的地域性，主要见于中国、日本及东南亚人群；多发于青年男性，男女患病率比例约为(3.5∶1)～(6∶1)，患病高峰年龄在20～40岁[1,5]。该疾病目前致病机制仍不明确，临床上呈良性病程，部分患者有自愈倾向；主要表现为头颈部皮下组织受累，常伴有局部淋巴结肿大和涎腺受累。Kimura病与近年临床发展较快的IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)有时易混淆[6]，也常需要与血管淋巴样组织增生伴嗜酸性粒细胞增多(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia, ALHE)[7]、淀粉样变、Castleman病、霍奇金淋巴瘤等进行鉴别。本文对近年该病的临床诊治进展进行综述，以提高临床医生对Kimura病的认识。

1 Kimura病是否为全身性疾病

到目前为止，Kimura病的发病机制尚不清楚。自身免疫反应、IgE介导的超敏反应及感染都曾被假设可能是致病原因。典型的Kimura病临床表现为头颈部皮下组织受累，其特征性三联征包括：头颈部无痛性皮下肿块伴局部淋巴结肿大，血液中嗜酸性粒细胞增多，以及血清IgE水平显著增高[8]。局限性淋巴结肿大和涎腺受累可以是相当一部分患者的首发表现。

全身多系统的损害是近年临床医生关注的重点之一。尽管绝大多数患者缺少系统性症状表现。但仍可见到部分患者累及泪腺、涎腺，以及上臂、腹股沟等多个皮下部位[9]。在北京协和医院一组回顾性病例分析中，接近半数患者有涎腺受累，并有患者同时出现了双侧腮腺肿大[10]。由于未对所有患者行涎腺活检，所以实际出现涎腺受累的比例可能会更高。Kimura病患者常累及涎腺的原因至今尚不明确。Tham等[11]研究发现涎腺病变来自于周围淋巴结病变的延伸。在此研究中，所有涎腺病变均伴有周围结缔组织病变，而结缔组织受累程度重于涎腺，远离淋巴结一侧的腺体结构往往在组织学上是正常的。这些结果提示涎腺的病理改变可能来源于腺体内淋巴结或周围皮下结缔组织的病变。

几乎所有Kimura病患者都有外周血嗜酸性粒细胞增高和IgE水平增高。北京协和医院单中心回顾性分析发现超过10%的患者有不同程度的动脉闭塞或深静脉血栓栓塞[10]。此合并症在既往文献中鲜有报道，但借鉴高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome, HES)的临床表现特点，不除外其可能为嗜酸性粒细胞介导所致[12]。已经发现的血嗜酸性粒细胞增高导致动脉闭塞或静脉血栓栓塞的机制包括：嗜酸性粒细胞阳性离子蛋白如主要碱性蛋白(MBP)是血小板活化和聚集的强效刺激因子，并通过调节内皮细胞表面血栓调节蛋白的活性改变凝血过程[13]。同时Kimura病患者出现瘙痒表现并不少见，也有极少数病例中报道了并发支气管哮喘或者肠炎的表现[14]。

肾脏是Kimura病最受关注的脏器受累，既往文献报道约10%～15% Kimura病患者伴有蛋白尿[14-16]，出现肾病综合征并不少见。目前报道的肾脏病理表现包括伴或不伴有IgA沉积的系膜增生性肾小球肾炎，微小病变，以及膜性肾病等[14-16]。在肾脏损害的患者中尚未发现肾脏组织中存在明显的嗜酸粒细胞浸润，因此目前对于Kimura病肾脏受累的机制尚不明确。有些研究推测Kimura病患者肾脏受累可能与病毒感染或毒素改变T细胞免疫调控或IgE相关的Ⅰ型超敏反应导致淋巴因子释放相关[17]。

2 Kimura病是否为IgG4相关疾病的一种

Kimura病最早报道时在临床上就与米库利兹病(Mikulicz’s disease)易混淆。近年来随着IgG4-RD研究报道的增多，部分学者关注到增殖型的IgG4-RD和Kimura病在临床表现和病理特征上有许多相似性[18-19]。Kimura病和IgG4-RD患者都有较高的过敏史。泪腺、涎腺以及头颈部皮下组织也是增殖型IgG4-RD常见的受累部位。临床检查都可见血清IgE水平明显升高，及外周血嗜酸性粒细胞的增高。同样对激素类药物治疗反应好，也容易复发。

Kottler等[20]曾总结了27例皮下组织受累IgG4-RD患者的特点。与Kimura病相似，这组皮下组织受累的IgG4-RD患者以男性多见，多表现为头颈部皮下肿物，伴有淋巴浸润，也可有全身多系统受累。但不同于Kimura病的是，这组患者发病中位年龄63岁，27例患者中有2例出现胰腺受累，自身免疫性胰腺炎是IgG4-RD的常见表现。而Kimura病常见于中青年，至今尚未有引起胰腺受累的报道。在此27例皮下组织受累的IgG4-RD患者中，分别有69% (11/16)和93% (14/15)的患者血嗜酸粒细胞和IgE升高，88% (21/24)血清IgG4升高；而在组织病理学中，全部患者的IgG4/IgG比例>40%，IgG4+细胞>50个/HPF的患者达到71%(15/21)。既往的病例报道显示少数Kimura病患者可有血清IgG4升高，也曾有文献报道一例Kimura病患者的组织病理中可见大量IgG4+细胞[21]。但在北京协和医院的回顾性分析中未发现Kimura病患者的血清IgG4存在明显异常[10]。同时，Kimura病淋巴结中可见滤泡树突细胞表达IgE和嗜酸性微脓肿形成，但IgG4-RD淋巴结病理未见此改变，增殖型IgG4-RD的病理表现中淋巴浆细胞浸润更突出，常见席纹状纤维化[18]。这两种疾病的临床病理表现各有特点，提示为不同疾病，是确诊的关键。但两种疾病临床表现特点的交叉性，提示其背后可能存在相似的病理生理机制，未来Kimura病和IgG4-RD的进一步研究值得相互借鉴。

Kimura病在临床上需要鉴别诊断的疾病还包括血管淋巴样组织增生伴嗜酸性粒细胞增多(ALHE)、霍奇金淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、嗜酸性肉芽肿、朗格汉斯组织细胞增生症及Castleman病等其他导致局限性淋巴结肿大的炎症和肿瘤性疾病。由于临床表现相近，因此病理诊断对于确诊尤为重要。鉴于病理诊断的重要性，故在临床中应尽量获取病理。有时对于多部位受累的患者，也存在活检病理部位的选择问题。头颈部作为常见受累部位，是活检首选部位，但却因为可能影响容貌，容易受到患者抵触。腹股沟淋巴结也是Kimura病的常见受累部位，且活检相对安全，但腹股沟淋巴结肿大特异性差，故在临床中常不被推荐。在北京协和医院对46例患者的回顾性研究中，共17例因淋巴结活检确诊，其中7例(41.2%)是通过腹股沟淋巴结活检确诊Kimura病[10]。这一结果显示，在疑诊Kimura病患者中，腹股沟淋巴结受累阳性率并不低，且因为其安全性可作为活检的首选。

3 Kimura病是否存在恶性转化

目前普遍认为Kimura病是一种良性病变，其病程长，治疗后易复发，但是不影响长期生存。但是确实有极少数Kimura病患者后期转化为恶性肿瘤的病例报告。既往国内曾报道各有1例分别于Kimura病诊断38年及2年后诊断为皮肤T细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤[22-23]。在协和医院的病例总结中也曾发现 1例Kimura病患者随访1年后诊断为T细胞淋巴瘤[10]。但可惜的是因患者的病理标本未行T细胞受体基因重排，故无法确定是否有一个匹配的克隆峰或显性序列来提示是否由Kimura病转化为淋巴瘤。随着分子技术的发展，未来有望揭示两者之间的关系。由于不能排除Kimura病转化为恶性肿瘤，尤其是血液系统恶性肿瘤的可能性，因此需要临床医生警惕，对患者密切随访。

但同时，一些惰性的血液系统肿瘤，临床可能仅表现为多发淋巴结肿大，与Kimura病有时很难区分，临床确诊只能依赖于病理结果，如果取材不理想，或者病理科医生经验不足的情况下有时也存在误诊的可能性。

4 如何治疗Kimura病

目前对Kimura病的最佳治疗方案并没有定论，有限的证据主要来自于病例系列报道。既往专家意见认为，对于单个皮下肿物且没有系统症状的患者，手术切除病灶是首选[24]。肿物体积较大的患者通过手术完全切除很困难，术后复发率较高。对于不能完全切除或复发的病例，可以选择手术联合低剂量放疗治疗，或者单独进行放疗治疗。但基于小样本队列数据的meta分析则显示外科手术结合术后放疗优于单独手术或者放疗治疗。在控制局部复发方面，手术切除并不显著优于单独进行放疗治疗[25]。

对于手术不可切除、多发病灶或者有内脏器官受累的患者，也可考虑选择口服糖皮质激素加或不加免疫抑制剂进行治疗。已有病例报道中，曾使用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、霉酚酸酯、来氟米特等[26-28]。由于Kimura病整体预后良好，甚至少部分患者可能存在自发缓解。所以一般临床医师会在病情复发患者中选择联合免疫抑制剂治疗，但似乎当药物减量或停用时，该病仍有比较高的复发几率。有研究指出存在吸烟史、系统性疾病、仅手术治疗和手术后口服激素的患者可能复发率较高[25]。但也有在个别肾脏受累患者中发现，即使联合糖皮质激素及免疫抑制剂仍可能无法有效控制病情，但当手术切除皮下受累肿块后，患者的膜性肾病也可很快得到缓解[29]。

5 结语

Kimura病相对罕见，且整体预后良好，因此既往对发病机制的研究并不充分。随着临床病例的增多，系统性受累表现被更多发现，另外随着一些相似性疾病如IgG4-RD研究的进一步深入，更多临床相关问题开始被临床医生所关注。因此，有必要在系统整理既往发现的基础上，推动科学设计的前瞻性研究以及借鉴相类似疾病的研究成果推动对这一疾病的深入探讨。