引起呼吸道上皮功能障碍的环境因素

张莉珊，孙劲旅

近日JournalofAllergyandClinicalImmunology杂志发表了一篇关于引起上皮屏障功能障碍的环境因素的综述[1]。上皮屏障(包括皮肤、胃肠黏膜和呼吸道黏膜)作为人体与外界接触的第一道防线，为人体内环境平衡提供了物理、化学以及免疫防御。上皮屏障功能障碍在特应性皮炎、炎症性肠病和变应性鼻炎等多种疾病的发病机制中有重要作用，且已有研究证实了上皮屏障损伤是哮喘发病的主要特征。

1 什么是上皮屏障？呼吸道上皮的特点是什么？

上皮组织通过几乎没有细胞间间隙的连续层来充当屏障，从而保护人体免受环境压力、物理化学伤害、感染和过敏源的侵害。

上皮屏障的连接有赖于紧密连接(tight junctions,TJs)、黏附连接(adherion junctions,AJs)和桥粒。TJs构成了一个尖顶的连接复合体，该复合体在顶端区域周围形成了一个连续的环，通过密封侧边界阻止微生物、污染物等进入细胞空间。位于下方的AJs建立并调节顶-基底外侧膜区域的结构。TJs和AJs通过闭锁小带蛋白(ZO)-1，ZO-2和ZO-3连接到肌动蛋白细胞骨架，参与许多信号转导级联。桥粒分布在上皮细胞的侧表面上，使上皮细胞彼此连接。

不同上皮屏障的结构和功能不同，其上皮细胞的类型和排列也因在体内的位置和作用而异。在这里主要介绍呼吸道上皮，气管和支气管上皮覆盖假复层纤毛柱状上皮，包括杯状细胞和神经内分泌细胞。气道黏液分泌、纤毛的摆动以及分泌细胞释放各种免疫调节分子有助于维持呼吸道上皮屏障稳态。

2 上皮屏障中发生的2型免疫反应与哮喘的关系？

气道IL-33激活ILC2(Ⅱ型固有淋巴样细胞)生成IL-13引起支气管上皮屏障的渗漏，而IL-13作为Th2型细胞因子，通过诱导B细胞增殖和分化，促进IgE合成，活化嗜酸性粒细胞，诱导气道高反应性等机制，在哮喘的发生中起重要作用。

3 影响呼吸道上皮屏障的环境因素有哪些？

3.1 气态变应原

花粉、屋尘螨、曲霉菌、青霉菌等气态变应原均具有蛋白酶活性，蛋白酶过敏源通过产生相关细胞因子直接破坏呼吸道上皮细胞，引起上皮屏障的损伤。

3.2 洗涤剂和清洁用品

日常生活中广泛应用洗涤剂和清洁产品，使得人体反复暴露于这些产品中。表面活性剂和去污剂通过破坏上皮间的紧密连接和相关黏附分子，从而损害气道屏障功能。新洗过的衣服上和地板表面上的大量洗涤剂残留物很容易被吸入呼吸道，从而破坏屏障功能和支气管上皮细胞。吸入洗衣粉粉末可引起支气管上皮中IL-33和TSLP的显著增加，表明洗衣粉可能会引发TH2免疫反应。经常使用家庭清洁喷雾剂与成人哮喘的发生率增加相关。另一项研究报道，接触清洁产品会加剧哮喘呼吸道症状并增加支气管高反应性。

3.3 烟草和电子烟

香烟烟雾中大约有5 000中化学成分，对人类健康具有许多毒性。无论动物还是人体均显示，暴露于香烟烟雾中的肺泡上皮屏障通透性增加。正常人呼吸道上皮细胞中反复接触香烟烟雾后，细胞间的连接被破坏，细胞完整性受到影响，并且发生上皮向间质过渡，失去上皮屏障功能。电子烟作为戒烟辅助工具在过去10年开始流行，其添加了一定剂量的调味剂，体外研究表明，烟草中的调味剂可引起内皮屏障功能障碍。然而，目前尚不清楚其对呼吸道上皮屏障完整性的影响。

3.4 臭氧

机动车尾气、工业设施、汽油蒸气等化石燃料的排放物在阳光下发生反应时会形成臭氧。臭氧的吸入通过活性氧引起呼吸道结构细胞应激和死亡，随后免疫细胞的浸润与大量细胞因子的释放更是加剧了上皮细胞持续受到损害。流行病学数据表明，长期接触臭氧会增加慢性呼吸道疾病的死亡率和发病率。此外，众所周知，臭氧是导致严重哮喘发作的重要诱因。

3.5 PM 2.5

PM2.5(细颗粒物)指环境空气中空气动力学当量直径小于等于 2.5 μm的颗粒物。它在大气中的停留时间长、输送距离远，因而对人体健康和大气环境质量的影响大。PM2.5可能通过降解TJs蛋白并下调claudin-1影响气道上皮屏障的完整性。PM2.5能够诱导ROS的产生，而环境中持久的自由基可能触发肺部疾病，导致环境和职业性哮喘。

该文在上皮屏障假说的背景下，提出了生物和化学危害对上皮细胞造成损害的机制及其屏障完整性的机制。随着工业化的迅速发展，人们每天暴露于此类有害环境，不仅对哮喘患者生命构成威胁，还影响我们每一个人，因此，迫切需要采取控制措施和法律行动减少环境有害物质的产生。