基于脑肠轴论治肠易激综合征的中西医临床研究进展

江苏敏 赵艳钧 李媛媛 杨勤

摘要 最新的罗马Ⅳ标准强调了神经胃肠病学和脑肠互动异常在肠易激综合征的发病机制中的重要性，以脑肠轴理论治疗肠易激的研究因此也受到广泛关注。西医认为脑肠互动异常与脑肠肽分泌紊乱可导致肠易激综合征腹痛，精神紧张等症状，中医上多把脑肠轴紊乱与肝郁脾虚型泄泻相关联。基于该机制研究肠易激的中西医疗法的也得到了一定的进展，同时脑肠肽的多样性与肠易激其他发病机制如肠道菌群、肠道高敏感性也存在相关性，因而基于脑肠轴治疗肠易激综合征的仍有很大空间。

关键词 肠易激综合征;脑肠轴;中西医;脑肠肽

Abstract The latest Rome IV standard emphasizes the importance of neurogastroenterology and abnormal brain-intestine interaction in the pathogenesis of irritable bowel syndrome，so the research on the treatment of irritable bowel with brain-intestinal axis theory has also received extensive attention.Western medicine believes that abnormal brain-intestinal interaction and disturbance of brain-intestinal peptide secretion can lead to irritable bowel syndrome，mental tension and other symptoms.In traditional Chinese medicine，disorders of the brain-gut axis are often associated with diarrhea of liver depression and spleen deficiency.The research on irritable bowel based on this mechanism has also made some progress.At the same time，the diversity of brain-gut peptides is also related to other pathogenesis of irritable bowel，such as intestinal flora and intestinal hypersensitivity.There is still much room for the treatment of irritable bowel syndrome based on the brain-gut axis.

Keywords Irritable bowel syndrome; Brain-gut axis; Traditional Chinese and western medicine; Brain-gut peptide

中图分类号：R256.3;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.030

肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是在消化系统里较为常见的胃肠功能异常的疾病，其在肠道疾病的就诊率高达20%～50%[1]，在全国IBS的发病率高达12%。IBS的症状主要表现为反复的消化道不适，如腹胀腹痛，伴大便频次、性质等改变，或伴随焦虑、恐惧等精神症状。研究发现IBS患者以中青年阶段为多，且女性患者多于男性，约为2∶1[2]。当前对于肠易激的发病机制尚无发现器质性改变，讨论较多的有肠道感染及免疫、肠道高敏感性、胃肠动力异常、脑肠轴及脑肠互动紊乱、社会心理因素等[3]。近年关于脑肠轴在肠易激的发生机制和治疗中得到了更多重视，现将脑肠轴在肠易激中的中西医研究进展综述如下。

1 脑肠轴的概念

1.1 西医的脑肠轴学说 随着胃肠病学理论的兴起，脑肠轴理论也得到了越多关注。脑肠轴是连接胃肠道系统与中枢神经系统的神经内分泌网络，主要涉及3个神经系统，分别是中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）、自主神经系统（Autonomic Nervous System，ANS）和肠神经系统（Enteirc Nevrous System，ENS），这3个系统的异常传导引起对胃肠道调控失常，由此产生IBS症状。

CNS对胃肠道的影响主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypohtalamic-piutitary-adrenal，HPA轴）实现。大脑皮质区的前扣带回接收外源刺激，肠道神经系统接收内源刺激，经整合后由自主神经或HPA轴下传至肠道神经丛或直接作用于胃肠细胞。现代功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，FMRI）和正电子发射断层显像（Positron Emission Computed Tomography，PET）技術表明IBS患者的直肠给予扩张等内脏刺激后其大脑产生明显活跃区域[4]，尤以大脑边缘系统居多，而边缘系统主要功能是负责处理疼痛刺激、情绪调节反应等。由此可见，持续的肠道慢性刺激即可引起CNS异常反馈，从而影响HPA轴失调导致IBS。ENS与中枢神经系统有许多相似之处，几乎每一类中枢神经系统中的神经递质也可在ENS中检测到，因此ENS又有“肠小脑”之称，它主要调控胃肠道蠕动和分泌、物质转运、免疫、炎性反应、黏膜功能等[5]。当肠道内环境改变时，肠道黏膜受刺激，其自身分泌神经递质改变肠道黏膜通透性、血流量等，也可在接受刺激后上传信号至ANS、CNS，引起上级神经调控。ANS作为CNS和ENS的连接者，通过交感和迷走神经抑制或兴奋消化道从而影响肠道内分泌功能以及结肠运动幅度和频率。当情绪应激变化时，交感神经兴奋引起胃肠血管收缩，迷走神经亢进导致胃肠道分泌、运动增强[6]。同时，ANS也可传递信号给ENS引起胃肠道平滑肌细胞紧张性改变，并上传CNS引起HPA轴调控。脑肠轴的3个神经系统形成互动环路，相互影响，共同作用于胃肠道，其调控机制并非单向独立的，任何刺激都可影响脑肠轴的3个层次，因而从脑肠轴角度研究IBS可以为我们提供新的全面的研究思路。

1.2 脑肠轴的中医学认识 中医虽然没有明确提出“脑肠轴”概念，但脑肠相通的整体观念早已体现在脏腑论治、经络学说中。《本草纲目》言“脑为元神之府，主宰五脏六腑”，说明脑主统帅五脏六腑的功能。脑功能失调不仅会导致抑郁等不良情绪，也可导致肠腑传导功能失调，分清泌浊功能紊乱。脾失正常运化则泄泻，肠失顺利传导则便秘。脾胃为后天之本，乃中焦水谷之海，化生精微物质充养脑髓，如果脾胃运化失常，脑神失养，则患者情志病变产生，故临床IBS患者多伴有肝郁不舒等症状。可见中医多从肝脾两脏相互作用关系认识脑肠轴。近年周福生教授的心胃理论也体现了“脑肠轴”观念，其认为心主神志，胃主消化，心胃两脏相互作用关系也表现在神志与胃肠道的改变。古医言：“胃不和则卧不安”“心动则神伤，五脏六腑皆摇”，可见心胃两脏失调时，其表现与脑肠轴异常确有相通之处。孙双喜[7]通过对经络、脑肠生成充养、脑肠神明共统方面描述强调脑肠功能息息相关，不仅从中医的生理病理角度认识脑肠轴学说，而且将中医的整体观念与脑肠轴相联系。另外，中医上讲经气通过经络系统周流全身，而经络连属脑和肠，从形态功能上看，它与现代脑肠轴学说有着异曲同工之妙。

2 脑肠轴异常与IBS

机体通过脑肠轴对胃肠功能进行多靶点多环路的调控机制称为脑肠互动。脑肠互动主要由CNS-ANS-ENS实现。当这3大神经系统受到刺激后，其对胃肠道的调控失衡，因而任何影响到CNS-ANS-ENS传导的物质刺激都能引起IBS反应。而神经系统自身释放的递质即脑肠肽也可影响胃肠道，产生IBS反应。

2.1 脑肠互动异常 影响到脑肠轴互动的因素有很多，肠道因素、肠道微生物、肠黏膜炎性反应、肠道动力异常、中枢神经系统及心理、肠神经系统、认知、行为因素等，都能刺激脑肠之间产生异常信号传导。目前以炎性反应、肠道微生物和神经内分泌反应研究颇为多见。IBS患者虽无明显肠道黏膜炎性反应，但多有肠道感染病史，其应激状态时释放的肥大细胞（Mast Cells，MC）增多，肥大细胞释放的相关递质也由此增多，使肠道产生内脏高敏感性、黏膜免疫反应等从而刺激脑肠轴[8]。肥大细胞本身可与含有神经肽的感觉神经纤维密切接触，也可通过肥大细胞相邻的P物质或降钙素基因相关肽影响痛觉神经，还可刺激免疫反应，使其周围的神经肽释放增多，引起神经系统调节。肥大细胞将对肠道的物理生化刺激传入神经，从多方面影响脑肠神经系统，可以说肥大细胞是连接神经-免疫轴和脑肠轴之间的桥梁[9]。而肠道微生物则是通过神经、内分泌和免疫等通道与脑肠轴交流。位于肠道上皮的菌群可以刺激肠道感觉神经，其代谢产物可影响胃肠蠕动，有的微生物如枸橼酸杆菌还可激发迷走神经兴奋，从而上传至CNS产生焦虑、抑郁等情志改变[10]。而肠道菌群与脑肠轴之间传导并非单向进行，大脑也可以直接调控或通过ANS，调节肠道局部运动、转运和分泌、通透性等来改变微生物群落结构和功能[11]。神经-内分泌的影响主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）实现。HPA释放应激激素（Corticotropin Releasing Factor，CRH）影响脑肠互动，它既可以通过情志影响脑部功能，也可直接干预胃肠神经，参与肠道调节。

2.2 脑肠肽异常 脑肠肽是分布在脑和肠的小分子物质，可以调节内脏感觉、胃肠动力和精神心理。常见的导致IBS的脑肠肽有5-HT、P物质（SP）、神经肽NPY、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、血管活性相关肠肽（VIP）等。HT是维持胃肠道稳态的重要物质[12]。以不仅参与调节胃肠道蠕动与分泌、还能引起内脏高敏感性、促进炎性反应递质释放和情绪障碍等，95%的5-HT存在于肠道，肠道里5-HT增多则会刺激胃肠道上皮细胞分泌，引起胃肠蠕动增快，从而产生腹泻、腹痛等IBS症状，另外5%的5-HT存在脑中，脑中的5-HT减少则会增加IBS患者并发失眠、焦虑、抑郁等精神异常的风险[13]。SP是一种兴奋性脑肠肽，能促进消化道平滑肌的收缩、刺激肠道蠕动、肠黏膜分泌水和电解质，从而引起腹泻。中枢系统中的SP与痛觉传导有关，还可激活血小板释放5-HT。NPY是一种抑制性脑肠肽，广泛存在于中枢和外周神经系统及肾上腺髓质的嗜铬细胞中，可与肠黏膜中周围性胆碱乙酰转移酶相结合抑制胃肠蠕动和分泌水和电解质的作用。杨文伟[14]认为当脑肠肽的分泌异常出现兴奋性和抑制性脑肠肽比例失调则可引起IBS胃肠道症状。CRF[15]是由HPA轴分泌的神经内分泌肽，在应激刺激后大脑边缘系统被激活，下丘脑释放CRF增多。与肠道相应受体结合，使结肠运动加快，直肠敏感性提高，同时肠分泌黏液、离子、水增多，加重腹泻。与大脑里的相关受体结合，则诱发结肠运动和高敏感性，造成焦虑、抑郁情感障碍持续。VIP是由28种氨基酸组成的一种肽类，主要分为运动和分泌型两类神经元。运动型主管胃肠括约肌舒张，分泌型主管刺激肠液和胰液分泌，当VIP分泌过多时，则引起腹泻，腹痛等IBS症状。

3 脑肠轴在IBS中的中医研究进展

3.1 脑肠轴作用于IBS的中医机制 中医研究脑肠轴主要是通过相关患病脏腑和证型体现出。研究发现不同证型的IBS，其异常分泌的脑肠肽比例大不相同，而不同证型，涉及的主要脏腑也不相同。目前IBS主要的分型有肝郁脾虚证、肝郁气滞证、脾胃虚弱证、脾胃湿热证、寒湿困脾证。其中肝郁脾虚型、脾胃虚弱症候最为多见。《医方考》中提到：泄泻责之于脾之虚，腹中痛责之于肝之实。脾胃虚弱及情志失调导致肝木乘脾是导致IBS的2个主要病因病机。肝喜条达，恶抑郁，主疏泄情志，肝气舒则助脾运化，肝气郁滞侵犯脾土，则脾失健运从而产生腹痛腹泻或便秘症状。情志失调，影响气机顺畅也可引起腹痛，如《证治汇补·腹痛》谓“暴触怒气，则两胁先痛而后入腹”。而陆敏教授[16]认为心肾不交才是IBS的内在病因，肝郁脾虚仅是IBS表明病因。因IBS迁延难愈，发展到后期患者多因其不能痊愈和反复发作而引起精神紧张、焦虑，久而及心肾。陈世铎在医案中言“木抑则水闭，心肾不交则各脏腑之气抑塞不通，百病由生”。《素问·灵兰秘典论》将心比为君主之官，主不明则十二官危。可见肝郁和心肾不交相互影响，都可导致IBS的发作。姚军孝等[17]的研究表明，脾肾相互影响的机制是通過脑肠肽瘦素（Leptin）-瘦素受体（Ob-R）-神经肽Y（NPY）轴实现的，脾胃为后天之本，产生的精微物质充养脑髓，也为从脾肾论治IBS提供了有力支撑。

3.2 基于脑肠轴理论治疗IBS的方药 肠易激综合征的发病机制尚无定论，且其症状发生涉及脑和肠等多个靶点，因而中医运用整体观念和辨证论治原则治疗IBS较西医更有优势，由经典方改良的经验方得到了大多患者的认可。王迎寒[18]用实验证明戊己丸能改善IBS-D模型大鼠的结肠运动，其作用机制可能是通过调节5-HT的含量及肥大细胞异常，使脑-肠轴功能趋于正常，从而使结肠运动恢复正常。陆敏教授将痛泻要方和四君子汤加减所得的肠激安方，可上调5-HT转运体的表达，调节5-HT含量，减少SP、VIP等含量，从而降低内脏敏感性，缓解腹痛症状。实验显示痛泻药方治疗肝郁脾虚型腹泻，其降低大鼠的肠道敏感性，降低结肠5-HT表达并增强5-HT受体蛋白表达是其主要机制。其中防风尤为重要，梁瑞峰等[19]用实验表明痛泻要方全方或倍用防风后疗效明显优于缺防风组，尤其是降低IBS-D大鼠粪便含水量和肠道高敏感性，其机制可能参与调节脑肠轴不同靶点5-HT，SP，CRF等脑肠肽的含量及表达有关。罗琦[20]认为脑肠肽可能是中医中的心胃相关物质，因此调心安神和胃法可以从脑肠轴角度治疗IBS-D，基于该理论，其导师周福生的经验方康泰复方通过影响肾上腺皮质激素释放因子通路，调节脑肠轴影响内脏敏感性以及结肠动力。吴美玉等[21]通过研究黄术灌肠液对IBS-D大鼠结肠黏膜VIP表达的调控作用，发现IBS-D大鼠结肠黏膜存在VIP的表达增加，该中药灌肠液可以显著降低VIP的含量。可见，基于脑肠轴治療IBS时，中药方剂是有确切疗效和优势的。

3.3 中医治疗IBS的特色疗法 中医针灸治疗胃肠道疾病已得到了全国推广，因为其经济方便、不良反应小的优点在治疗肠易激中得到了广泛的应用。针灸疗法包括电针、针刺、灸法、推拿按摩、罐法、穴位埋线、穴位注射、耳穴、穴位敷贴等疗法。治疗肠易激综合征主要在肝脾胃膀胱经、任督脉选穴，这六条经脉都连接头腹部，间接连接脑肠部。足三里、天枢、三阴交是最为常见的用穴，实证用泻法，虚证用补法。脾虚湿阻加脾俞、章门;脾肾阳虚加肾俞、命门、关元，也可用加用灸法，实验证明温和灸神阙可以提高血清活性肠肽含量，降低腹泻大鼠腹泻指数、缓解大鼠腹泻症状。朱文莲[22]研究证明电针足三里穴、关元穴、外关穴可从脑和肠2个部位同时对紊乱的脑肠轴进行调节，可以产生更快和更显著的调节效应，耳穴、穴贴、穴位注射、穴位埋线、电针等多种方法皆有显著疗效。梁世杰[23]在脑肠互动基础上运用“调神健脾针刺法”治疗IBS，选取脑部的百会穴、印堂穴调神健脑，脏腑的太冲、足三里、三阴交条达脏腑气机。其治疗IBS安全有效，已经经过多个临床试验验证。针灸等辅助疗法越来越多的被临床应用治疗IBS，其对胃肠的双向调节作用、起效迅速等优势也愈加凸显。

4 西医通过脑肠轴治疗IBS

4.1 西药治疗IBS 西药以脑肠轴理论治疗IBS的研究尚不多，从调节脑肠互动或脑肠肽治疗IBS的主要有5-HT调节剂、生物制剂、益生菌等。5-HT抑制剂已在临床中广泛应用，如帕罗西汀、阿洛司琼、西兰司琼等。李超琼等[24]探讨西兰司琼联合双歧杆菌三联活菌治疗肠易激综合征的疗效时，对照组使用双歧杆菌三联活菌治疗，观察组联合西兰司琼治疗，2组患者血清5-HT较治疗前均显著降低（P<0.05），观察组血清5-HT明显低于对照组，该实验证明西兰司琼作为一种强选择的5-HT3受体拮抗剂，可以通过影响脑肠轴改善IBS症状。微生物制剂治疗IBS效果也较明显。杨文伟[14]研究微生物制剂对IBS患者血清P物质和神经肽Y水平的影响的实验中，观察到使用双歧杆菌四联活菌片的观察组治疗8周后，患者血清SP水平均较前明显下降，NPY水平均较前明显上升（P<0.05或P<0.01）而2组患者的不良反应基本无差异。可见微生物制剂在影响脑肠肽从而调节脑肠轴改善IBS方面有明显优势，可以得到广泛运用。而临床也证实单纯西药治疗IBS效果欠佳，配合其他西药或者中药可以更好的缓解症状，减轻不良反应。

4.2 其他疗法 临床上也发现配合心理和行为干预也可缓解IBS。主要有催眠术、生物反馈术、认知行为术等。调整患者情绪和行为，建立健康的生活方式以此降低IBS症状的复发率。但这些精神心理疗法需要接受过训练的专业医生或心理咨询师指导治疗，所以通常用作伴随极度心理障碍的人辅助疗法。倪敏等[25]认为神经调节也可从脑肠轴角度治疗IBS，通过电刺激神经系统不同水平或直接刺激结肠来改善胃肠道状态，但主要用于便秘型IBS的治疗。所以精神刺激和心理疗法尚未得到推广，仍需我们多试验探讨。

5 基于脑肠轴治疗IBS的讨论

中医将IBS归类为腹泻、腹痛范畴，并且分成较为细致的证型进行治疗，但都以整体辨证原则施治，以肝郁脾虚型泄泻与脑肠轴紊乱的IBS关系最为密切。不同证型的IBS，其异常的脑肠肽所占比例也大不相同。目前针对各种脑肠肽治疗IBS的中药与西药还较少，但结合针灸、推拿、灌肠等中医特色疗法内外同治，全方位的治疗也能较快缓解症状，缩短病程。也有研究证明西药配合中药和针灸等治疗时，效果也明显优于单用西药治疗，还能减轻西药的不良反应。但现有的报道中针对腹泻型IBS的研究相对较多，便秘型的IBS较少，以抗5-HT机制的药物研究较多，其他脑肠肽递质相对较少。如能借助现代医学研究方法、技术和成果，挖掘中药或西药对其他脑肠肽递质的明显作用，再结合中医特色疗法，则会使IBS的治疗日趋完善。

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（2019-06-05收稿 责任编辑：王明）