益气养阴活血法联合现代医学治疗早期糖尿病肾病的Meta分析

张海力 王丽丽 李靖 张婧 聂春丽 高彤彤 程亚清 张献之 曲海顺

摘要 目的：系统评价益气养阴活血法联合现代医学治疗早期糖尿病肾病的疗效及现状。方法：通过计算机搜索网络数据库有关2008—2018年的国内外益气养阴活血法联合现代医学治疗早期糖尿病肾病随机对照临床研究。纳入符合标准的研究，采用revman5.3软件进行Meta分析。结果：通过计算机搜索和手工搜索共检索到1 574篇相关文献，经筛选后最终纳入17篇随机对照试验分析。结果显示益气养阴活血法联合现代医学治疗早期糖尿病肾病的分组比单纯运用基础治疗的分组在提高总体有效率、降低空腹血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白、UREA、三酰甘油、总胆固醇、尿蛋白/尿肌酐（UACR）、血肌酐等水平效果更明显，差异有统计学意义。但餐后2 h血糖差异无统计学意义。结论：益气养阴活血法联合现代医学比单纯应用基础治疗治疗早期糖尿病肾病患者更有效，安全性高。

关键词 中药;早期糖尿病肾病;益气养阴活血;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the curative effect and present situation of treating early diabetic nephropathy by nourishing qi，nourishing yin and activating blood combined with modern medicine.Methods：Firstly，a randomized controlled clinical study on the treatment of early diabetic nephropathy by combining the methods of nourishing qi，nourishing yin and activating blood at home and abroad from 2008 to 2018 was conducted through a computer search network database.The studies meeting the standards were included，and Meta analysis was conducted with revman5.3 software.Results：A total of 1 574 related literature were retrieved through computer search and manual search，and 17 randomized controlled trials were finally included for analysis after screening.Meta analysis results showed that the invigorating qi，nourishing yin and activating blood circulation method combined modern medicine in the treatment of early diabetic nephropathy group has more obvious effects than just using the treatment group in improving overall effectiveness，reducing fasting blood glucose，glycosylated hemoglobin，urine trace albumin，UREA，triglycerides，total cholesterol，urinary albumin/creatinine（UACR）in urine and serum creatinine level effect.The difference was statistically significant.However，there was no statistically significant difference in postprandial blood glucose at 2 hours.Conclusion：The method of invigorating qi，nourishing yin and activating blood circulation combined with modern medicine is more effective and safe than simple basic treatment in treating early diabetic nephropathy patients with deficiency of both qi and yin and blood stasis，which has high security and is worthy of promotion and application.

Keywords Traditional Chinese medicine; Early diabetic kidney disease; Replenishing qi; Nourishing yin and promoting blood circulation; Meta analysis

中图分类号：R255.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.015

糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病常见的微血管并发症之一，是导致终末期肾病（End-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因。全球糖尿病发病率显著增长[1]，2017年国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）发布了全球糖尿病地图[2]，结果显示11个成年人中有1个目前患有糖尿病，比2015年增加了1 000万，我国2013年流行病学调查显示为10.4%[3]。而由糖尿病带来的眼睛、心脏、肾脏、神经和足的一系列并发症也将逐年增长，预计到2045年将影响近7亿人。而DKD是终末期肾病（ESRD）的主要病因，在发达国家约占50%[1]，我国约20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，DKD现已成为慢性肾病（CKD）和终末期腎病的主要原因[4]。且其巨额的医疗费用给社会、政府及家庭带来的巨大负担，应高度重视本病的发生和发展。

DKD通常是根据尿蛋白/尿肌酐（UACR）增高或估算肾小球滤过率（eGFR）下降、同时排除其他慢性肾脏病而做出的临床诊断[4]。而在DKD的发展过程中，发病率高，但因起病隐匿，临床症状多不典型，故临床上常存在漏诊、误诊，或发现时处于晚期的状况，错过最佳治疗时机，而大多数学者公认DKD在早期是可逆的。现代医学主要采用改变生活方式，如减重、坚持糖尿病饮食、戒烟酒等，控制血压、血糖、血脂，甚至采用肾脏移植或替代治疗疗法等，这些治疗手段取得了一定的治疗效果，但是也存在一定问题。而中医药在改善症状，辅助平稳降压、降糖、降脂，改善肾功能，预防DKD病情进展等方面均取得较好的疗效。因此发挥中西医各自的优势，使中药与西药联合应用发挥最大疗效。有许多临床研究人员使用中医药联合现代医学手段治疗DKD患者，并施行了众多临床随機对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。但由于各个研究观察结局指标不一，研究质量参差不齐，且大多样本量小，难以为临床提供可靠的指导依据。因此本研究将基于循证医学遵循科学证据的研究方法，综合各临床研究结果，对国内有关中药汤剂结合西药治疗DKD的RCT研究进行Meta分析，以期为临床实践提供客观可靠的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

运用计算机在所选数据库中根据纳入文献标准检索文献。所选数据库万方数据知识服务平台、维普咨询中文期刊服务平台、中国知网数据库、Pubmed、Springer电子期刊及电子图书、Sinomed、手动检索及其他数据库。检索时间均从2008年1月1日至2018年12月31日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 纳入的文献主要研究方法为随机对照试验。语种为中文与英文。

1.2.2 研究对象 西医明确诊断为糖尿病肾病，分期为Mogensen分期I-III期，且中医诊断为气阴两虚挟瘀型的患者。

1.2.3 干预措施 观察组干预措施主要为益气养阴活血法联合现代医学基础治疗，包括生活方式干预、控制饮食、降压、降糖、降脂、RAAS系统阻滞剂等药物。对照组主要为西医基础治疗等。

1.2.4 质量评价标准 根据改良JADAD量表评分，其中1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。对纳入的文献进行发表偏倚评估，评估标准包括：1）随机顺序产生的方法是否合适;2）是否实施分配隐藏;3）是否使用盲法;4）报告数据是否完整;5）是否存在选择性报告;6）是否存在其他偏倚。根据所选结果将会出现低风险偏倚、高风险偏倚以及风险偏倚不确定，将最终结果绘制成风险偏倚图。

1.3 排除标准 1）非随机对照试验，动物实验，细胞实验，综述性研究，针灸、中药灌肠、中成药等非中药汤剂治疗方法;2）资料及信息不全;3）样本量小;4）不符合纳入标准;5）原始文献设计不规范，研究方法不当，严重违背伦理原则及明确低质量文献等。

1.4 诊断标准 西医诊断标准：主要参考NKF-K/DOQ指南推荐的糖尿病肾病诊断标准：即在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条均考虑肾脏损伤是由糖尿病引起的：1）大量蛋白尿;2）糖尿病视网膜病变并伴微量蛋白尿;3）在10年以上糖尿病病程的中出现持续微量蛋白尿。病理学上认为肾小球系膜增生，基底膜增厚和K-W结节，是糖尿病肾病的特征性表现。I期：肾小球高滤过期。肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）增高，肾体积增大，尿检无白蛋白，无病理组织学损害，肾血流量、肾小球毛细血管灌注及内压均增高。II期：正常白蛋白尿期。UAER正常，GBM增厚，系膜基质増加，肾小球滤过率多高于正常。III期：早期糖尿病肾脏病。UAER持续在20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。GBM增厚，系膜基质增加明显，出现肾小球结节型和弥漫型病变及小动脉玻璃样变，肾小球荒废开始出现。IV期：临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病。UAER持续>200 μg/min或尿蛋白>0.5 g/24 h，血压增高，水肿出现。肾小球荒废明显，GFR开始下降。V期：终末期肾功能衰竭。GFR<10 mL/min。肾小球广泛荒废，血肌酐、尿素氮增高，伴严重高血压、低蛋白血症和水肿等。

中医诊断标准：参照《糖尿病肾病中医诊疗标准》[5]。主症：神疲乏力;咽干口渴、五心烦热;舌紫暗或有瘀斑、苔少。次症：气短懒言;自汗;肢体麻木或刺痛;口唇色暗或颜面瘀斑;脉沉或涩细无力。主症必备加2项次症。

1.5 资料提取 检索出文献的标题与摘要，先由两名评价员各自单独筛查，排除明显不符合纳入标准的研究。对可能符合标准的通读全文，再根据纳排标准，最终获取纳入文献，两名评价员共同制定筛选表格及资料提取表。筛选时如遇分歧，先由两名评价员共同商讨，若无法达成一致意见，则邀请第三方进行判断。

1.6 统计分析 采用Cochrane网站开发的RevMan5.3软件对符合本次研究的文献中所需要的数据进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 首先通过计算机检索国内外中西医结合治疗早期糖尿病肾病气阴两虚挟瘀型的相关随机对照临床研究共1 574篇。其次根据标题及摘要剔除重复文献、动物实验文献，细胞实验文献及采用非中药汤剂治疗（包括针灸、中药灌肠、仅用西药等治疗手段）的文献共计1 441篇。剩余133篇文献通过全文仔细阅读，剔除数据指标不完整，非随机对照试验及明显低质量文献等116篇，最终纳入17篇随机对照试验进行分析。

2.2 纳入研究表 本次研究共纳入17篇随机对照试验文献[6-22]，文献发表时间从2008年1月1日至2018年12月31日，总样病例数为1 299例，其中观察组651例，对照组648例，观察组均为益气养阴活血法联合现代医学基础治疗，对照组为常规治疗（包括生活方式干预、控制饮食及降压、降糖、降脂、RAAS系统阻滞剂等药物等），疗程为4周至12周。4项研究明确报告未发现不良反应[7，9，15，18]，余13项研究未报告是否存在不良反应。见表1。

2.3 纳入研究质量评估

文献质量评估步骤由两位接受过培训的研究者分别独立完成，如果发生意见分歧的情况，则通过讨论或第三方评判达成一致意见。最终得出结果为：17篇纳入的文献[6-22]均叙述使用随机分组，其中有7篇选用恰当的随机方法[6，8，11，14-15，17-18]，即随机数字表法，余下10项研究均为仅提及随机[7，9-10，12-13，16，19-22]。17篇文献中均未提及随机隐藏方法，均未采用盲法，报告结局数据是否完全未叙述，均未发现涉及选择性报告，仅1篇文献[15]提及脱落病例，但未叙述脱落原因。根据改良JADAD评分评价所纳入文献，发现仅1篇高质量文献[15]，得分为5分，其中7篇文献得分为3分，9篇文献得分为2分，此16篇均为低质量文献。见表2。

2.4 偏倚风险评价

17篇纳入的文献均叙述使用随机分组[6-22]，其中有7篇使用随机数字表法[6，8，11，14-15，17-18]，属于低风险偏倚，而其余10篇仅提到运用随机方法[7，9，10，12-13，16，19-22]，但未具体叙述，不清楚偏倚风险。17篇文献均未叙述分配隐藏方案，均未叙述采用参与者盲法及结果盲法，属于高风险偏倚。17篇文献[6-22]报告结局数据完整，均未发现选择性报告，属于低风险偏倚。1篇文献[15]其他偏倚属低风险偏倚，余16篇文献[6-14、16-22]其他偏倚均不清楚。见图1，图2和表2。

2.5 Meta分析结果

2.5.1 总体有效率的Meta分析

17篇纳入的研究中有14篇叙述了观察组与对照组治疗早期DKD中关于总体有效情况的比较[8，10-22]。异质性分析的指标为：P=0.99，I2=0%，14项研究之间的异质性比较小。OR=3.75，95%CI2.56，5.48，P<0.000 01，观察组比对照组总体有效率高，差异有统计学意义。见图3。

2.5.2 空腹血糖（FBG）

17篇纳入的研究中有11篇叙述了关于改善患者FBG水平情况的比较[6-10，13，16，19-22]。异质性分析的指标为：P=0.26，I2=20%，I2<50%，且P>1，11项研究之间的异质性比较小，选用固定效应模型分析，MD=-0.18，95%CI=-0.27，-0.25，P=0.000 1，观察组对于降低FBG效果更好，差异有统计学意义。见图4。

2.5.3 餐后2 h血糖（2 hPBG）

17篇纳入的研究中有6篇叙述了改善患者2 hPBG水平情况的研究[7-10，21-22]。异质性分析的指标为：P=0.36，I2=9%，说明6项研究之间的异质性比较小，可选用固定效应模型分析，MD=-0.24，95%CI=-0.49，0.01，P=0.06，差异无统计学意义。在降低2 hPBG水平方面对照组和观察组差异无统计学意义。见图5。

2.5.4 糖化血红蛋白（HbA1c）

17篇纳入的研究中有7篇叙述了在改善患者HbA1c水平方面的比较[7-8，10，19-22]。异质性分析的指标为：P=0.15，I2=36%，说明7项研究之间的异质性比较小，可选用固定效应模型分析，MD=-0.22，95%CI=-0.33，-0.11，P<0.000 1，观察组对于降低早期DKD患者HbA1c水平优于对照组，差异有统计学意义。见图6。

2.5.5 尿微量白蛋白（U-mALB）

17篇纳入的研究中有4篇叙述了改善患者U-mALB情况的比较研究[6-7，11，19]。异质性分析的指标为：P=0.31，I2=17%，说明4项研究之间的异质性比较小，可选用固定效应模型分析。但因尿微量白蛋白的单位各项研究有所不同，如μg/min、mg/L，故选用SMD分析结果，SMD=-1.04，95%CI=-1.32，-0.77，P<0.000 01，观察组降低U-mALB水平方面優于对照组，差异有统计学意义。见图7。

2.5.6 尿白蛋白排泄率（UAER）

17篇纳入的研究中有10篇叙述了改善患者尿微量白蛋白情况的比较研究[6，9，12-14，18-22]。但是由于不同医院或不同研究者对于该项指标的检测方法不同，测量单位不同，将其单位统一后，所得异质性结果仍较大。故以不同单位区分，对研究进行亚组分析，选用随机效应模型，结果选用SMD分析。异质性分析的指标为：P=0.34，I2=0%，SMD=-1.05，95%CI-1.96，-1.05，P<0.000 01，在降低UAER水平方面观察组明显优于对照组，差异有统计学意义。见图8。

2.5.7 三酰甘油（TG）

17篇纳入的研究中有8篇叙述了改善患者三酰甘油（TG）情况的比较研究[7-8，11，13-15，19，21]。异质性分析的指标为：P<0.000 1，I2=79%，说明8项研究之间的异质性比较大，阅读文献后未发现明显的异质性来源，故选用随机效应模型。MD=-0.48，95%CI=-0.70，-0.25，P<0.000 1，观察组在降低三酰甘油明显优于对照组，差异有统计学意义。见图9。

2.5.8 总胆固醇（TC）

17篇纳入的研究中有9篇叙述了改善患者总胆固醇（TC）水平的比较研究[7-8，11，13-15，19-21]。异质性分析的指标为：P<0.000 1，I2=89%，说明9项研究之间的异质性比较大，阅读文献后未发现明显的异质性来源，故选用随机效应模型。MD=-0.68，95%CI=-1.04，-0.33，P=0.000 1，观察组较对照组更能降低患者TC水平，差异有统计学意义。见图10。

2.5.9 尿蛋白/尿肌酐（UACR）

17篇纳入的研究中有3篇述了2组改善患者尿蛋白/尿肌酐（UACR）情况的比较研究[7，10-11]。异质性分析的指标为：P=0.29，I2=18%，说明3项研究之间的异质性比较小，可选用固定效应模型分析。但因UACR的单位各项研究有所不同，故选用SMD分析结果，SMD=-0.46，95%CI=-0.79，-0.14，P=0.006，观察组对于降低患者UACR水平优于对照组，差异有统计学意义。见图11。

2.5.10 血肌酐（SCr）

17篇纳入的研究中有7篇叙述了2组对于改善患者血肌酐（SCr）情况的比较[7，10，13，18-19，21-22]。异质性分析的指标为：P<0.000 01，I2=91%，7项研究之间的异质性比较大，阅读文献后未发现明显的异质性来源，故选用随机效应模型。MD=-10.66，95%CI=-19.37，-1.94，P=0.002。观察组对于降低SCr水平优于对照组，差异有统计学意义。见图12。

2.6 发表性偏倚漏斗图

采用“倒漏斗”图对发表偏倚进行分析，总体来看漏斗图大致呈正态分布，存在较小的发表偏倚。

3 讨论

DKD是糖尿病常见的危害较大的慢性并发症之一，而DKD的发病机制尚未完全明确，根据当前研究认为其与遗传易感性、糖代谢及脂代谢紊乱、长期高血压、血流动力学改变、炎性反应、肾素-血管紧张素系统（RAS）活性增强、细胞因子等因素有关。其中有研究发现肾血流阻力增加是糖尿病肾病发病的独立危险因素[23-25]，Saif等[26]发现DKD患者肾内血管阻力明显高于健康对照组，且毛细血管压力升高可能损害肾小球内皮细胞、上皮细胞和系膜细胞，从而引起并促进DKD的进展[27]，而内皮损伤会继发性激活凝血系统而导致高凝状态[28]。魏连波[29]总结各项相关研究后得出结论，血流动力学改变、高脂血症、免疫损伤及利尿剂使用等也可促进高凝状态和血栓形成。且研究发现DKD患者中常表现为血液黏稠度增加。这些都与中医学中“血瘀”理念甚为相似。鞠建伟[30]研究发现肾脏病发展为不同程度的硬化纤维化的过程也是血瘀证的发展过程。因此血瘀与DKD的发生发展有着密切的联系。

此外，炎性反应是DKD发生的又一机制，是导致DKD进一步加重的危险因素，是引起胰岛素抵抗与胰岛B细胞功能缺陷的重要因素[31]。张圭等[32]总结认为炎性反应递质在DM患者机体中的高表达是引发肾病的重要原因。且研究表明炎性反应与血管内皮损伤也是相关的，炎性反应递质是DKD大血管病变的重要因素，可诱导血管内皮细胞功能损伤，加之高血糖、高血脂等因素也会使血管内皮功能损伤加重[31-34]，从而加重高凝状态，进一步加重病情。

中医学古籍对糖尿病肾病的病名并无明确记载，可归为“虚劳”“肾劳”“水肿”“尿浊”“腰痛”“关格”等范畴内。对于其病因病机诸多医家看法不一，但大多数医家认为气阴两虚瘀血阻络是糖尿病肾病的基本证型之一，气阴两虚是疾病的基本病机，而血瘀贯穿疾病发展的始终。如刘冰等[35]认为气阴两虚是病机关键，并因虚致实，终致湿浊、痰浊、血瘀等;王宪波等[36]认为肾虚血瘀是主要证候，其病因为气阴两虚，瘀阻经脉。于文平和秦艾琳[37]认为气阴两虚是本病加重的根本条件和基本病机，发展离不开血瘀和湿浊。李锋等[38]认为气虚、血瘀、湿毒是造成肾小球硬化的主要原因。吴以岭等[39]认为消渴肾病的发病基础为气阴两虚，主要病理环节是络脉瘀阻。张再康等[40]认为消渴病的基本病机是阴津亏虚、燥热偏盛，气虚血瘀证是消渴肾病的基本证型贯穿始终。朱成英等[41]认为气阴两虚，瘀血阻络贯穿DKD始终。邓德强等[42]认为本病是消渴病日久，治不得法，久病入络，在气阴两虚或阴阳俱虚基础上，热、痰、郁、瘀互结，形成微型癥瘕的结果，气阴两虚挟瘀为本病的基本病理表现。王晓蕴等[43]认为气阴两虚夹瘀为早期DKD的基本病机。王文静[44]通过临床觀察发现炎性反应递质在气阴两虚挟瘀型DKD患者中高表达。研究气阴两虚动物模型发现气阴两虚证常伴有血瘀[45]。

由此可见，在消渴病肾病发病过程中，气阴两虚是其基本证型，而血瘀贯穿疾病发展始终。宋光明等[31]认为，这一过程与炎性反应递质介导白细胞在炎性组织或粥样硬化区浸润，造成相应血管阻塞和内皮细胞损伤，促进ECM的沉积和基质扩张，增加蛋白尿，使系膜细胞结构和形态发生改变，导致肾脏纤维化，硬化病理改变的某些环节是一致的。

治疗方面，中医常用的药物包括黄芪、当归、人参、生地黄、山药、丹参、牡丹皮、川芎等，这些药物均在现代药理学研究中证实其在促进受损肾细胞恢复，抑制致病因子表达，减缓高凝状态、改善糖脂代谢等方面有显著疗效。

现代医学对于本病的治疗也起到了不可替代的作用，但是其同时也会出现一些不良反应。诸多研究表明单纯应用中药或者现代医学的治疗手段，效果均不如两者联合应用。因此，综合临床上应用益气养阴活血法治疗DKD早期患者的临床研究，系统评价中医在治疗本病中的具体疗效提供相应的循证医学证据，对于中医药在全球范围内的推广，中医药治疗效果的科学评价等方面起着重要作用，同时也是广大糖尿病肾病患者治疗方法的新突破。

4 不足与展望

虽然本研究归纳多项临床对照试验研究，肯定了益气养阴活血法在治疗早期糖尿病肾病中的重要作用，但本研究也存在很多不足：1）本次纳入研究文献质量较低，根据改良JADA评分测得结果，仅一篇高质量文献，其余皆为低质量文章，影响研究结果的科学性;2）语种仅限中文和英文，偏倚风险较大;3）所纳入文献虽均提及使用随机分组，但仅有8篇选择恰当的随机分配方法，其余均未提到具体随机方法，且均未提及随机隐藏方法及盲法，仅一篇提及脱落情况，这些都会降低Meta分析的整体质量;4）仅有4项研究对不良反应进行了叙述，但描述较为简略，仅大致叙述未出现不良反应，安全性评价结果不可靠;5）部分文献中对于某项研究结果，如空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐等结果仅叙述为差异无统计学意义，并无具体数值描述，因而无法进行Meta分析数据统计，影响结果的客观性和科学性。

本Meta分析结果显示，益气养阴活血法联合现代医学基础治疗比较单纯应用基础治疗治疗早期糖尿病肾病气阴两虚挟瘀型患者，在提高总有效率，降低血肌酐、三酰甘油、胆固醇及尿蛋白/尿肌酐水平、减少尿微量白蛋白以及改善尿微量白蛋白排泄率等方面，疗效突出，差异有统计学意义。在改善餐后2 h血糖水平上，2组差异无统计学意义。但由于本次纳入文献质量普遍不高，未来更需要大样本，研究质量更高，多中心，研究设计更严谨的随机对照试验，以期对益气养阴活血法联合现代医学治疗早期糖尿病肾病的效果有更准确、客观的评估。

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（2019-08-19收稿 责任编辑：杨觉雄）