乳腺浸润性微乳头状癌与三阴性浸润性导管癌的临床病理特征及预后差异

张玉杰，裴新红，李凯强，张亚娜，高梦宇

(郑州大学第一附属医院 乳腺外科，河南 郑州 450052)

浸润性微乳头状癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是浸润性乳腺癌中一种相对罕见的组织学亚型，占所有乳腺癌的2%～8%[1]。其特征是肿瘤细胞团呈海绵状，透明的空腔中呈假乳头状排列，类似广泛的淋巴浸润。病理学上，它以其对淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion，LVI)、淋巴结转移的高倾向性而闻名，表现出比浸润性导管癌更具侵袭性的行为[2]。三阴性乳腺癌是浸润性导管癌中最具攻击性的一种类型，具有发病年龄小、复发早(尤其是内脏转移)、预后差等特点[3]。关于IMPC和浸润性导管癌的研究很多，但比较IMPC和三阴性浸润性导管癌(triple negative invasive ductal carcinoma of the breast，TNBC-IDC)的研究有限。因此，本研究回顾性研究了郑州大学第一附属医院收治的IMPC和TNBC-IDC患者，分析其临床病理特征及预后差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2013年1月至2018年1月郑州大学第一附属医院收治的71例IMPC患者的临床资料，并随机抽取142例TNBC-IDC患者作为对照组。只要病理结果显示癌巢中伴有微乳头成分的患者，无论其微乳头成分所占的比率大小皆被纳入研究。所有患者均具有完整的临床资料，且按照NCCN指南完成相关的辅助治疗等。以下患者被排除在外：(1)男性乳腺癌；(2)有乳腺癌病史；(3)有远处转移症状；(4)因任何原因未完成相关的治疗等。收集患者的以下指标：患病年龄、经期状态、肿瘤大小及组织学分级、雌激素受体状态(estrogen receptor，ER)、孕激素受体状态(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、Ki-67指数、LVI状态、淋巴结状态、复发转移及生存情况等。本研究经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会审核通过。

1.2 判定方法采用免疫组织化学染色检测ER、PR和HER-2的状态。ER和PR阳性的临界值为核染色阳性肿瘤细胞的1%，超过1%的判定为阳性。HER-2评分为3+的肿瘤被定义为HER-2阳性，+的肿瘤定义为阴性，评分为2+的肿瘤推荐采用荧光原位杂交试验进一步验证。Ki-67指数≥20%的认为高表达，<20%的认为低表达。根据2013年St.Gallen国际乳腺癌会议专家共识[4]将乳腺癌分为4个亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型、三阴型。

1.3 随访情况采用电话、门诊复查记录及住院病历结合的方式对患者进行随访。以手术后第1日为起点，随访截止日期为2020年7月1日，终止时间为患者死亡。随访时间为13～79个月，中位随访时间为51.50个月，随访率为100%。

1.4 统计学分析采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验法比较生存曲线的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征IMPC组Luminal型所占比例为76%，HER-2型为14.1%，三阴性乳腺癌为9.9%。IMPC患者的平均患病年龄、经期状态，肿瘤大小、Ki-67指数和淋巴结状态与TNBC-IDC相比，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，IMPC的淋巴结状态为N2和N3者比率高于TNBC-IDC组。两组患者肿瘤组织学分级差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 IMPC与TNBC-IDC的临床病理特征

2.2 随访情况所有患者均获得了随访。IMPC组患者随访时间为13.0～75.5个月，中位随访时间为49.5个月。TNBC-IDC组患者随访时间为17.0～79.0个月，中位随访时间为54.0个月。IMPC组共15例出现复发转移，其中局部复发5例，骨转移和肺转移各3例，肝转移和脑转移各2例。TNBC-IDC组共18例出现复发转移，其中局部复发3例，肺转移6例，脑转移4例，骨转移3例，肝转移2例。IMPC和TNBC-IDC患者的5 a无病生存率分别为73.5%和83.6%，差异有统计学意义(P=0.04，见图1)。IMPC和TNBC-IDC患者的5 a总生存率分别为86.8%和86.6%，差异无统计学意义(P>0.05，见图2)。

图1 IMPC与TNBC-IDC的无病生存曲线

图2 IMPC和TNBC-IDC的总生存曲线

3 讨论

乳腺癌是一种组织学异质性疾病，表现出多种生物学行为和病理亚型。IMPC是一种罕见的组织学类型，由于其LVI和淋巴结转移的概率增加，与其他乳腺癌相比，更具侵袭性[5]。TNBC是一种侵袭性较强的分子亚型，与其他分子亚型相比，无论诊断阶段如何，其生存率都相对较低[6]。

本研究回顾性对比了IMPC与TNBC-IDC的临床病理特征与预后情况，发现IMPC有着更差的病理学表现，更易出现复发转移，但两者的总生存率无明显差异。

玛依努尔·阿里甫等[7]研究结果表明，IMPC的生长方式是一种侵袭行为，其临床病理特征和预后与癌巢中微乳头成分所占比率无必然联系。因此，本研究中未将IMPC按照成分比率具体分类，而是统归于IMPC。本研究显示，IMPC患者的平均发病年龄晚于TNBC-IDC患者，且绝经患者占多数。王莹等[8]认为IMPC好发于中老年女性，年龄为34～76岁，中位年龄为56岁，两项研究基本相符。Shi等[9]认为IMPC与TNBC-IDC患者相比，具有肿瘤直径较大，LVI侵犯率较高，淋巴结转移较多，复发转移率也升高等特点。据报道，IMPC的淋巴结转移率为46%～95%，而TNBC-IDC为34%[10]。本研究中，IMPC的LVI和淋巴结转移的发生率分别为66.2%和59.2%，均高于TNBC-IDC，且淋巴结分期位于N2和N3的比率也高于TNBC-IDC。

肿瘤大小、LVI及淋巴结转移是预后较差的独立危险因素。Tang等[1]研究显示，虽然IMPC患者的局部无复发生存率和无复发生存率低于IDC患者，但两组的总生存率无差异。一般来说，ER和PR阳性通常与肿瘤分化程度的改善和预后的改善有关，但IMPC似乎是个例外。本研究中，IMPC与TNBC-IDC相比具有更差的临床病理学特征，然而两者的总生存率相似，但IMPC的无病生存率低于TNBC-IDC。我们推测，IMPC独特的组织学特征决定了其更具攻击性的行为和更易发生复发转移，尽管其激素受体表达的百分比较高。此外，本研究结果显示，虽然IMPC和TNBC-IDC有相似的总生存率，但它们出现复发转移的类型却明显不同，IMPC局部复发者的比例多于TNBC-IDC，而内脏转移者的比例少于TNBC-IDC。研究指出，IMPC的存在与较高的复发率密切相关[11]，我们发现IMPC的存在是局部复发转移的一个重要预后因素，与其一致。有研究认为肿瘤组织中肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子受体Ⅱ的表达，CD44表达的缺失，以及CD24、血管内皮生长因子或E-钙黏蛋白的高表达可能与IMPC的淋巴血管的高侵袭倾向有关[12-15]。TNBC-IDC的循环肿瘤细胞主要表达间充质标志物，有进行性疾病的患者治疗后样本中的间充质循环肿瘤细胞数量增加，TNBC-IDC的上皮-间质转移可能部分解释了早期远处转移而无明显局部复发的原因[16]。因此，对IMPC患者应进行彻底的局部检查和积极的治疗，以准确评估局部肿瘤情况，尽量减少局部复发。两组患者总生存率无差异，猜测可能与IMPC患者进行了相应的内分泌治疗和靶向治疗等有关。

本研究具有一些局限性：(1)IMPC患者数量较少；(2)数据的追溯性引入了偏差。此外，我们需要更长随访时间的研究来比较两者间的预后差异。但是，我们仍认为此研究具有重要的临床意义，该项比较研究有助于提高临床医生对两种肿瘤差异的理解，为日后临床工作提供参考。

综上，IMPC和TNBC-IDC是两种具有明显不同特征的乳腺癌攻击性亚型。IMPC具有肿瘤较大，LVI发生率及淋巴结受累率高等特点，复发转移的发生率也较高，但总生存率与TNBC-IDC相似，应积极探索复发远处转移的机制和进一步的相关治疗以改善预后。