通过吸入性糖皮质激素治疗支气管哮喘分析其药理学特性

杨青青 陆强（通迅作者）

（江苏省苏北人民医院药学部 江苏 扬州 225001）

支气管哮喘属于一种慢性气道炎症，是由于气道组织与细胞间相互作用，引起支气管收缩、管壁肿胀、粘液分泌以及气道重塑，最终导致患者气道阻塞，引起咳嗽、气喘、呼吸困难等症状。支气管哮喘呈反复发作特点，根治困难，给患者的正常生活、学习及工作造成一定影响。支气管哮喘治疗以吸入及口服药物为主，主要包括β 受体激动剂如布地奈德、氟替卡松等，抗胆碱药如异丙托溴铵，白三烯调节剂如孟鲁司特，糖皮质激素等。而吸入性糖皮质激素（ICS）用于支气管哮喘治疗中可对炎症反应的多个环节发挥作用，具有起效快、不良反应少等优势，对反复发作的中、重度支气管哮喘十分有效。本文主要阐述ICS 药物的不同药理特性及其在临床中的使用意义，从而帮助临床医师从药理学角度更好的认识ICS 应用的有效性和安全性。

1.作用机制

气流受限与慢性气道炎症是支气管哮喘的主要病理特点。气道炎症主要来自于肥大细胞、嗜酸性粒细胞、CD4+细胞及其产生的细胞因子IL-5、IL-4、IL-3 等，这些细胞及因子能够使炎症细胞聚集并发生反应[1]。糖皮质激素对免疫分子具有较强的抑制作用，在支气管哮喘治疗中主要是通过抑制免疫细胞的活性与释放来发挥作用，哮喘发作时，糖皮质激素能够与粘液腺细胞及免疫细胞受体相结合，继而抑制花生四烯酸代谢，减少前列腺素、白三烯的生成，同时可活化气道上β 肾上腺素受体并提高其反应性[2]，抑制炎性反应发生，减少气道粘液分泌，最终起到免疫调节作用。

2.药代动力学

不同的ICS 具有不同的药理学特性，他们在生物利用度、肺部滞留情况、血浆蛋白结合、分布容积、半衰期、清除率等方面的差异，使其在支气管哮喘治疗药物的选择中均有一定价值。

2.1 生物利用度

ICS 生物利用度为肺生物利用度与肠生物利用度之和。ICS经口吸入后约有80%留在口腔及舌咽部，随后通过吞咽活动进入消化道，剩余20%则进入肺脏。Nave R[3]的研究显示氟替卡松和环索奈德口服后的生物利用度不到1%，对全身几乎无影响，因此ICS 口服用药不仅无法起到抗炎作用，还可能引起激素不良反应。Ole D[4]的研究指出氟替卡松口服生物利用度低于1%，而其首过代谢可高达90%，用于局部抗炎时可发挥最大作用，同时能够降低经消化道进入血液的浓度，具有较高的安全性。

2.2 分布容积

分布容积是反应稳定状态下药物在机体内分布情况的重要参数。分布容积越大，代表药物在血液中的浓度越低，在组织中的浓度则越高。因此高分布容积的药物在肺部炎症中具有较高的应用价值。而高亲脂性糖皮质激素的分布容积较低亲脂性糖皮质激素大，二者呈正相关。Daley-Yates[5]等人的研究发现丙酸倍氯米松、氟替卡松较布地奈德的亲脂性与分布容积高，而且高亲脂性糖皮质激素能够更好的穿透磷脂细胞，从而与细胞内的糖皮质激素受体结合，发挥积极的抗炎作用，因此丙酸倍氯米松、氟替卡松在支气管哮喘患者的治疗效果更为显著。但是高分布容积药物在体内的清除速度减慢，因此，就安全性而言，高分布容积增高了产生全身药物不良反应的潜在风险。

2.3 血浆蛋白结合

ICS 进入血液后的转运主要依靠与血浆中白蛋白结合进行，只有游离ICS 能和受体结合，因此血液内游离ICS 的浓度是影响疗效及不良反应的主要因素。Lipworth BJ[6]的研究显示在众多糖皮质激素药物中，氟替卡松的血浆蛋白结合率较丙酸倍氯米松、布地奈德高，则其血液中游离浓度较低，治疗过程中的不良反应风险越低，其安全性也就越高。

2.4 前体药物

部分ICS 药物如丙酸倍氯米松、环索奈德,在进入机体前以前体药物形式存在，当患者吸入肺内后与脂酶相结合，之后通过水解酶特异性转化为活性药物，在发挥药效的同时最大程度的减少不良反应的发生风险[7]。但是常用的ICS 药物大多无前体药物，吸入肺内时即为活化形式，体内残存的药物对口腔、咽喉等局部组织造成不良影响，因此在无前体药物选择中尽量选择血浆结合率高、游离浓度低的药物，在临床应用中的安全性更佳。

2.5 半衰期与清除率

ICS 在体内主要通过肝脏进行清除，临床上常用的ICS 均有较高的清除率及肝脏代谢率。大多数ICS 在体内的半衰期为2 小时，理论上清除率高的糖皮质激素应用安全性相对较高。但是氟替卡松的半衰期可达14 小时左右，其在肺部停留时间较长，疗效相对较好，但是其在体内长时间停留导致不良反应发生风险也就越高[8]。

2.6 药效学

ICS 的药效在一定范围内与浓度及剂量相关，因此比较两种药物不同剂量时的疗效更利于支气管哮喘治疗药物的选择。Adams N[9]的研究发现单倍剂量氟替卡松的治疗效果与双倍剂量布地奈德相似。陈翠仪[10]的研究证明氟替卡松在支气管哮喘中的治疗效果优于布地奈德。所以治疗哮喘时可使用吸入性氟替卡松，用量更少，不良反应发生风险也越低。

综上，治疗支气管哮喘最理想的ICS 药物应同时具备有效性及安全性。与其他ICS 药物相比，氟替卡松有支气管哮喘急性发作治疗应具有具备的特点，而且还有高分布容积、高亲和力、清除率高等优势，因此在治疗支气管哮喘中具有较好的治疗效果。此外氟替卡松口服后的生物利用度低、且首过代谢率高，发生不良反应的风险也较低，因此在支气管哮喘急性发作时选择氟替卡松能够起到快速抗炎的作用，安全性也较高。