抗凝药，喜“新”不厌“旧”

指导专家：天津市宝坻区人民医院副主任药师 刘金虹

复旦大学附属华山医院主任药师、博士 李中东

整 理：朱玲萃

身体正常的健康人有着完整的血液凝固系统以及纤溶系统、抗凝系统，其血液在血管中既不会凝固也不会出血，由始至终地自由流动，并完成血液功能，这是一种动态平衡。一旦这种平衡状态被破坏，便可出现血栓、血管内凝血或出血性疾病。如果血液处在高凝状态下，可诱发脑梗死等血栓性疾病。

血栓性疾病是指血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，包括动脉粥样血栓形成、缺血性卒中、静脉血栓栓塞症、动脉栓塞症等。据2016年世界卫生组织（WHO）发布的数据，全球5690万例死亡者中有1520万例死于缺血性心脏病和卒中。我国2008年一项对22个地区60多家三级甲等医院的统计显示，住院患者肺栓塞的发生率为0.1%。

当机体出现血管血栓性疾病时，应使用抗凝药物来进行有效地预防和治疗。临床实践证实，房颤、高血压、糖尿病、心绞痛、急性冠脉综合征以及心脏瓣膜置换术后的60岁以上患者，都应该采取积极的抗凝治疗措施，防止血栓栓塞形成或复发。

传统抗凝药地位不减

抗凝血药可通过影响血液凝固和纤维蛋白溶解过程，维持血液正常流动，发挥抗凝、调节血脂、扩张血管、改善微循环等作用。传统的常用抗凝药根据作用机制分为以下3类：

1.影响凝血过程药

（1）肝素类

肝素类是最经典的肠外抗凝药物，通过激活抗凝血酶Ⅲ而对凝血过程的多个环节有抑制作用，可分为普通肝素、低分子肝素以及肝素类似物。

普通肝素特点为作用强而快，体内外抗凝，必须静脉给药。主要不良反应为过量致出血（可用鱼精蛋白解救），可能造成患者出血并发症的增加，需要定期监测，极不方便。久用可致血小板减少。代表药物为肝素钠、肝素钙。

低分子肝素能选择性地抑制凝血因子Xa，其优势在于使用比较方便，出血并发症比普通肝素少，妊娠期妇女亦可使用，但需注意监测。常用的有达肝素钠、依诺肝素钠、那屈肝素钙。

肝素类似物常用药物有磺达肝癸钠、舒洛地特（新型药物，可口服、注射）。

（2）维生素K拮抗剂

代表药物为华法林，为香豆素类维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K而间接地抑制肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而抑制血液凝固。华法林为房颤、心脏换瓣手术等抗凝治疗中最为常用的药物，其抗凝作用受遗传和环境因素影响很大，剂量过大易出血，剂量过小又没作用，需定期抽血监测INR（国际标准化比值）。华法林的应用剂量尚不统一，目前推荐较低的给药剂量。因华法林可通过胎盘产生致畸作用，因此不宜用于孕妇。老年人对华法林较敏感，使用时应考虑减量，否则易引发出血。

虽然目前不断涌现出新型口服抗凝剂，临床上大有逐渐取代华法林的趋势，但是指南明确提出，对于房颤伴所有机械瓣均不适用于新型口服抗凝药，房颤伴中重度二尖瓣狭窄（以风湿性心脏病为主）也不建议使用新型口服抗凝药，而应选择华法林。

（3）枸橼酸钠

枸橼酸钠通过与血中游离钙离子结合使其减少而产生抗凝作用，仅用于体外抗凝，如临床保存血液时会加入枸橼酸钠进行抗凝。主要不良反应为过量输入库存血可致低血钙，需补钙。

在本研究涉及到的50种加项中,排名前20的加项分别为癌胚抗原、甲状腺彩超、蛋白芯片检测、心脏彩超、甲状腺功能、颈椎正侧位片、CA724、腰椎正侧位片、胸片、乙肝两对半、动脉硬化检测、宫颈TCT检测、幽门螺杆菌检测、经颅多普勒、人乳头瘤病毒检测(HPV)、CA99、CA153、大便三项、心肌酶三项、颈动脉彩超。其在此研究人群(9316人)中的选择率及排名如下图1:

2.促纤溶药

促纤溶药通过直接或间接激活纤溶酶原（使之转化为纤溶酶）而发挥溶栓和抗凝作用。特点为溶解新鲜血栓效果较好，主要用于急性血栓栓塞性疾病，容易出血为其主要不良反应。常用的有链激酶、尿激酶、阿替普酶（t-PA）、瑞替普酶（r-PA）、去纤酶、纤溶酶、蚓激酶。

3.抗血小板药

抗血小板药可通过多种机制抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成。如较为安全的“百年老药”阿司匹林，服用方便，价格低廉，对于75岁以上的不适宜接受华法林治疗的患者，可考虑阿司匹林。其常见的副作用是胃肠道反应，偶有皮肤黏膜出血和过敏反应。

新型抗凝药提供新选择

近些年也出现了一些使用更方便的、具有单靶点凝血因子抑制作用的新型口服抗凝剂。包括以下两种：

（1）直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班等；

（2）直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂，如达比加群酯、阿加曲班等。

以传统抗凝药华法林作比较来看，新型抗凝药口服起效快；药效持续时间短；无药物-食物相互作用；较少的药物-药物相互作用；口服使用无需监测常规凝血指标；剂量的个体差异小，只需固定剂量服用，对医患而言使用均很方便。可以说，新型抗凝药为房颤、深静脉血栓形成患者肺栓塞和卒中的预防，提供了除华法林之外的选择。

利伐沙班属于直接Xa因子抑制剂，它与阿哌沙班均已在我国上市。它通过与Xa因子的活性位点结合，阻止Xa对凝血酶原的作用，终止凝血系列反应。利伐沙班是竞争性、可逆性的，停用后随着药物的代谢消除，Xa因子的活性就得到恢复，不需等待人体生成新的Xa因子。而且，利伐沙班并不抑制凝血酶，对血小板也没有影响。

目前，达比加群是直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂中唯一可口服的抗凝剂，而同属直接凝血酶抑制剂的水蛭素、重组水蛭素和比伐卢定，却需注射给药。给药成分是它的酯化物——达比加群酯，口服进入人体后吸收迅速，经血浆和肝脏的酯酶水解为达比加群而起作用。达比加群也是竞争性、可逆性的，它可抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，防止血栓形成；还能抑制游离凝血酶、已与纤维蛋白结合的凝血酶，或凝血酶诱导的血小板聚集。

1.直接Xa因子抑制剂：利伐沙班

适应症：用于择期髋关节、膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成；用于治疗成人深静脉血栓形成和肺栓塞，降低初始治疗6个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险；用于有充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作史等危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低脑卒中和全身性栓塞的风险。

用法用量：口服。用于关节置换手术时，每日1次，每次10毫克，首次用药在手术止血后6～10小时，髋关节手术用药疗程为5周，膝关节手术用药疗程为2周。预防深静脉血栓形成和肺栓塞复发时，初始剂量为前三周每日2次，每次15毫克，之后维持治疗每日1次，每次20毫克。用于有危险因素的非瓣膜性房颤时，每日1次，每次20毫克（最大剂量），体重较轻或＞75岁者，可减为15毫克。中重度肾功能不全者请遵医嘱，审慎减量或避免使用此药。

不良反应：出血是最常见的不良反应，也是导致停药的最常见原因。其他常见的有贫血、血小板计数减少、疲乏、无力、面色苍白、肝脏转氨酶（AST、ALT）升高，也可有皮疹、瘙痒、背痛、上腹痛、胃部不适等反应。

药物相互作用：首先，不建议利伐沙班与P-糖蛋白/CYP3A4抑制剂合用，比如伊曲康唑、伏立康唑和利托那韦等。利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂，如利福平合用，可使利伐沙班的体内药量平均下降约50%，药效降低。与其他诱导剂，如苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草合用，也可使利伐沙班血药浓度降低。若做不到对患者血栓形成的体征和症状的密切观察，还是不要合用为好。

注意事项：（1）使用利伐沙班时，禁止合用任何其他抗凝药；（2）利伐沙班经肝脏代谢对肝功能有一定影响，故用药期间应注意监测肝功能，有凝血异常或出血风险的肝病患者以及中重度肝硬化患者禁用此药；（3）密切观察是否有出血并发症（可测定血红蛋白），对于有明显活动性出血患者或有大出血风险的患者禁用；（4）应与食物同服。与空腹相比，食物可提高药物的吸收程度和人体利用度；（5）妊娠期及哺乳期妇女禁用此药；（6）若肾功能不全，并需合用其他药物时，注意监测肾功能。利伐沙班适合用于肾功能稍差些的患者，它经肾脏代谢比例较达比加群要少，肌酐清除率15～30ml/min的患者仍可以考虑利伐沙班；（7）利伐沙班为片剂，可掰开或压碎服用，这对吞咽困难或经胃管鼻饲的患者而言更有优势；（8）利伐沙班适合工作较忙、进餐不规律的患者，因为每日只需用药1次，且不受饮食影响；（9）利伐沙班目前还没有解救药。

2.直接Ⅱa因子抑制剂：达比加群

适应症：达比加群酯用于预防成人非瓣膜性房颤患者的脑卒中和全身性栓塞，治疗深静脉血栓形成或预防其复发，治疗肺栓塞或预防其复发。

用法用量：口服。一般成人推荐剂量为每日2次，每次150毫克，进餐或餐后服用均可。对于有出血风险（≥75岁，肾功能中度不全，接受强效P-糖蛋白抑制剂联合治疗，曾有胃肠道出血史）者，每日2次，每次110毫克。

不良反应：常见出血，临床试验中约16%患者有不同程度出血（尤其高剂量使用时），大出血发生率为3%左右。还可出现恶心、呕吐、便秘、眩晕、发热、低血压、失眠、水肿、贫血、腹泻、头痛、心动过速等。

药物相互作用：达比加群酯应避免与其他抗凝药合用。它是P-糖蛋白载体的底物，与胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁和克拉霉素等强效P-糖蛋白抑制剂合用，会升高达比加群血药浓度。如与胺碘酮合用，达比加群浓度可增加50%。若与其他P-糖蛋白抑制剂合用，应加强临床用药监测。达比加群酯与P-糖蛋白诱导剂（利福平、贯叶连翘、卡马西平或苯妥英等）合用，会降低达比加群血药浓度，应避免联用。此外，达比加群酯应禁止与环孢霉素、伊曲康唑、他克莫司合用。

注意事项：（1）达比加群、利伐沙班与华法林效果和安全性大体相当，达比加群与利伐沙班等药的颅内出血风险略低，但达比加群消化道出血方面略多。因此，脑出血风险较高者可以更加倾向选用达比加群与利伐沙班等药，消化道出血风险较高者可不首选达比加群；（2）注意警惕心血管不良事件。有指南建议，冠心病或心肌梗死风险较高的患者，不优先选择达比加群。临床研究发现，服用达比加群者心肌梗死发生率或急性冠脉综合征危险有轻度升高，但此结论仍有争议；（3）重度肾功能不全者禁用，显著的活动性出血、有大出血显著风险的疾病或状况者禁用；（4）达比加群酯的解救药艾达司珠单抗已面世，它是一种人源性抗体片段，能以1∶1摩尔比与达比加群酯高度结合，可拮抗达比加群的抗凝作用，但我国尚未上市；（5）妊娠期及哺乳期妇女禁用此药；（6）定期评估肾功能。达比加群对患者肾功能要求比利伐沙班要高些，它经肾脏代谢比例较利伐沙班更高，不能用于肌酐清除率低于30ml/min的患者；（7）用时应保持达比加群胶囊的完整性，需整粒吞服，不能打开服用。

编 后

总的说来，新型口服抗凝药不像华法林等传统抗凝药那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子；抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系；与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件；且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。虽然短期内，新型口服抗凝药物尚无法完全取代传统的抗凝剂，但是毫无疑问，它们的出现将为抗凝治疗带来新的思路和曙光。对于患者来说，大可喜“新”而不厌“旧”，在医生的指导下，合理选择适合自己的抗凝药物，更好地维护身体健康。