内质网应激介导滋养细胞凋亡信号通路的研究进展

范紫微，古虹，陈曦，张成义★

（1.北华大学药学院，吉林 吉林 132013；2.北华大学医学院，吉林 吉林 132013）

0 引言

内质网应激是一种自我保护的生理机制，导致内质网应激的主要情况有错误折叠蛋白质发生聚集、未折叠蛋白质发生聚集或者钙离子打破平衡出现紊乱的情况[1]。内质网可以激活未折叠蛋白反应来保护因内质网应激而造成的细胞损伤，进行细胞功能的恢复[2]。有相关研究证明，长期高强度的内质网应激反应，会造成内质网反应超负荷，对于细胞会造成不可逆的伤害，导致内质网相关性细胞凋亡[3]。内质网应激与细胞的滋养和凋亡都存在一定的联系。

1 未折叠蛋白反应信号通路

内质网应激情况下会激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和固醇调节级联反应。未折叠蛋白反应是由内质网腔内分子伴侣葡萄糖调节蛋白和跨膜蛋白激酶1、活化转录因子6、激活蛋白激酶R样内质网激酶进行介导的[4]。当内质网不处于内质网应激状态下时，跨膜蛋白激酶1、活化转录因子6、激活蛋白激酶R样内质网激酶分别与分子伴侣葡萄糖调节蛋白结合，不处于活性状态。内质网应激时，未折叠蛋白处于堆集状态，导致分子伴侣葡萄糖调节蛋白脱离结合，处于活性状态并与未折叠蛋白相结合，以降低未折叠蛋白堆集的方法来保障内质网的正常[5]。

2 内质网应激介导细胞凋亡

当机体细胞处于长期高强度内质网应激时，可能会出现内质网应激过度的现象，过度的刺激让内质网出现功能障碍，导致跨膜蛋白激酶1、活化转录因子6、激活蛋白激酶R样内质网激酶不再介导未折叠蛋白反应，而是会直接激活内质网应激介导细胞凋亡信号通路，由c-Jun 氨基末端激酶、天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 和CHOP/GADD153等信号分子介导相关性细胞的凋亡[6]。

2.1 c-Jun 氨基末端激酶信号通路

c-Jun 氨基末端激酶信号通路被短暂激活后，会存在促使细胞凋亡和抗细胞凋亡两种截然相反的作用，但是c-Jun 氨基末端激酶信号通路被持续激活后，则只会产生促使细胞凋亡的作用[7]。在内质网处于内质网应激状态时，c-Jun 氨基末端激酶的上游信号，会相互结合并激活c-Jun 氨基末端激酶信号通道，c-Jun 氨基末端激酶会对BCL-2 进行磷酸化并对其抗凋亡活性进行抑制，同时对BIM 进行磷酸化，加强其凋亡功能。

2.2 天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 信号转导通路

定位于内质网外膜的天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶-12，是介导内质网应激细胞凋亡的主要分子，在死亡受体的凋亡途径中处于非活化状态[8]。在内质网处于内质网应激状态时，细胞内的Ca2+因平衡紊乱而升高导致calpain处于活化状态，剪切使天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶-12处于活化状态，从而促使细胞凋亡。

2.3 CHOP/GADD153 基因转录

CHOP 在哺乳动物体内扮演者重要的角色，属于C/EBP 家族[9]。CHOP 常规情况下表达量比较低，但是ERS 介导细胞发生凋亡时，CHOP 表达量增加且聚集在细胞核当中，从而导致细胞周期出现停滞甚至凋亡。一种凋亡途径是ERS 的时候，调控PERK、IREI、ATF6 三种上游转录分子以增加CHOP 表达，主要是下调Bcl-2、上调bax、bak，通过ERS-线粒体级联反应作用介导细胞凋亡。另一种凋亡途径是级联反应PERK-ATF4-CHOP 的发生，主要方式是活化PERK 而上调了ATF4 的转录水平。有研究表明，在ERS 比较严重的状态时，CHOP/GADD153 这一前凋亡基因的转录上调明显[10]，激活PERK 和下调Bcl-2/Bax 比值属于滋养细胞凋亡的两种方式。

综上所述，关于内质网应激滋养细胞凋亡信号通路的研究，深入了解内质网应激与滋养细胞和细胞凋亡的相关性，加强对于细胞内自我调控机制的认知，为临床治疗提出新方向。为相关医学发展夯实了基础，同时为医药研发提供了新的思路。