不同分子分型的乳腺癌与前哨淋巴结转移的关系探究*

黄恒 崔彬 揭超 刘付霖 米明 张柳江 黄志明 陈燕华

乳腺癌作为“粉红杀手”，为女性肿瘤首位，男性发病率较少[1]。患者早期症状为乳头溢液、乳房有肿块、乳房皮肤异常、腋窝淋巴结肿大等，若不及时控制治疗，癌细胞就会四处扩散，引起其他器官的癌变。尽管乳腺癌的病变较为复杂，临床表现、治疗和预后均存在异质性，一定程度地影响了乳腺癌的治疗，但自2011年St.Gllen乳腺癌国际大会提出乳腺癌分子分型的概念以来，人们对根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人体表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）及抗原Ki-67的不同表达对乳腺癌进行分子分型可用于指导乳腺癌的个体化诊治及评估预后达成了共识[2]。前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是评估淋巴结转移的指标，可用于指导乳腺癌的切除肿瘤部位及放化治疗。探讨不同分子分型与SLN转移的关系报道较少，本课题拟研究不同分子分型乳腺癌SLN转移的关联，为乳腺癌的治疗提供参考，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2012年10月-2015年4月在本院接受手术治疗且经术中切除的组织病理确诊的200例早期乳腺癌患者的资料。纳入标准：（1）患者症状均符合《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》对乳腺癌早期的标准[3]；（2）患者均同意本次手术安排，无手术禁忌并签署研究同意书；（3）200例患者均无放疗史、化疗史；（4）患者未见异常肿大的淋巴结；（5）患者非炎性乳腺癌，非妊娠哺乳期乳腺癌。排除标准：（1）年龄≤20岁，≥75岁；（2）男性乳腺癌；（3）合并严重的心、肝、肾和脑功能障碍者；（4）存在其他良恶性肿瘤史；（5）患者意识不清；（6）同期参加其他临床研究者；（7）入院前3个月接受免疫抑制治疗或糖皮质激素治疗者。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 方法

1.2.1 手术 200例早期乳腺癌患者中114例患者接受保乳手术，86例患者接受切乳或切乳后乳房重建手术。术前行前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）评估SLN是否阳性：使用美兰染料（1%亚甲蓝或美兰）分4点注射乳晕区乳腺瘤表皮下瘤周，注射完毕后对患者注射区进行按摩。将染色淋巴管进行解剖，切除后立即送冰冻病理检查，当检出SLN转移阴性，缝合切口，手术结束，若SLN转移阳性，立即行腋窝淋巴结清扫术。

1.2.2 乳腺癌分子分型 将术中获得的乳腺癌组织标本用4%甲醛溶液固定48 h，石蜡包埋，采用免疫组化法检测癌组织的ER、PR、HER2及Ki-67表达，根据美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）对患者进行分型，包括luminal A型（ER和/或PR阳性，HER2阴性、Ki-67阳性细胞比例<14%）、luminal B型（ER和/或PR阳性，HER2阴性、Ki-67阳性细胞比例≥14%；ER和/或PR阳性，HER2阳性）、三阴型（ER、PR、HER2阴性）、HER2过表达型（HER2阳性）[4]。

1.2.3 随访 对出院患者进行随访，术后2年内，患者每3个月随访1次，术后2～8年，患者每6个月随访1次，其余患者1年随访1次。随访时对高危患者进行常规体格检查、肝肾功能检查、妇科超声、乳腺彩超、钼靶或核磁共振或CT、骨密度检测等；对无症状患者进行触诊检查、X线片检查、血常规检查、骨密度检查等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，组间两两比较采用χ2分割法；影响因素用logistic回归模型进行因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SLN与患者临床病理资料的关系 200例患者中，检出SLN转移阴性159例（79.50%），阳性41例（20.50%）。SLN转移阳性患者在年龄≤50岁、T2期、Ⅱ级、分子分型为三阴型和HER2过表达型占比均高于SLN转移阴性，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 乳腺癌SLN与临床病理资料的关系 例（%）

表1（续）

表1（续）

2.2 logistic回归分析影响SLN转移阳性的因素 以乳腺癌患者SLN转移阳性作为因变量，年龄（≤50岁=0，>50岁=1）、TNM分期（T1=0，T2=1）、组织学分级（Ⅰ=0，Ⅱ=1）和分子分型（luminal A型=1，luminal B型=2，三阴型=3，HER2过表达型=4）作为自变量并赋值。logistic回归分析得出，年龄是SLN转移阳性的保护因素，分子分型是SLN转移阳性的危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 logistic回归分析影响SLN转移阳性的因素

2.3 SLN转移阳性数量比较 SLN转移阳性数量1个有24例，≥2个有17例。不同分子分型患者SLN转移阳性数量比较，差异有统计学意义（χ2=9.870，P=0.020），见表3。

表3 不同分子分型的SLN转移阳性数量比较 例（%）

2.4 不同分子分型患者的预后 随访截止至2020年6月，所有患者均获得随访，随访率为100%（200/200），随访时间为60～90个月，随访中位数62个月。200例患者中46例（23.00%）复发，其中luminal A型12例（13.79%）、luminal B型9例（16.98%）、三阴型12例（44.44%）、HER2过表达型13例（39.39%）；20例死亡，死亡率为10.00%（20/200），其中luminal A型3例（3.45%）、luminal B型3例（5.66%）、三阴型5例（18.52%）、HER2过表达型9例（27.27%）；无病生存134例（67.00%），其中luminal A型72例（82.76%）、luminal B型41例（77.36%）、三阴型10例（37.04%）、HER2过表达型11例（33.33%），不同分子分型患者的预后比较，差异有统计学意义（χ2=43.105，P=0.000），与luminal A型和luminal B型比较，三阴型和HER2过表达型的无病生存率均较低（χ2=21.85、29.56、12.66、17.32，P=0.000、0.000、0.000、0.000）。见图1。

3 讨论

图1 不同分子分型患者的生存情况

乳腺癌作为女性常见恶性肿瘤，发病率呈逐年上升的趋势。据2018年国际癌症研究机构（IARC）调查的最新数据显示，乳腺癌在全球女性癌症中的发病率为24.2%，位居女性癌症的首位，其中52.9%发生在发展中国家[5]。在我国，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，每年有30余万女性被诊断为乳腺癌[6]。在东部沿海地区及经济发达的大城市，乳腺癌发病率上升尤其明显。从发病年龄来看，我国乳腺癌发病率从20岁以后开始逐渐上升，45～50岁达到高值[7]。随着新的治疗策略和方法的普及，全球乳腺癌的死亡率逐步下降。然而，在中国特别是在广大的农村地区，乳腺癌的死亡率下降趋势并不显著。在治疗乳腺癌患者过程中，随着科学家对乳腺癌的不断研究和患者对乳腺癌了解的不断深入，乳腺治疗已经走入了新的阶段。患者在就诊时，医生会对患者采用手术、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、放疗等方法，来抑制癌细胞的扩散[8]。

对于分子分型不同的乳腺癌患者行SLNB需保持谨慎态度，应综合患者的病情及手术可行性等多方面的因素后慎重决定。检测后可根据患者ER、PR、HER2及Ki-67的阳性状态分四个分子分型，分为luminal A型、luminal B型、三阴型和HER2过表达型。四个分子分型的乳腺癌患者在手术基础上采用不同治疗方案，如luminal A型患者常用的治疗方案是内分泌治疗，根据病情需要使用化疗方案，治疗时间需要达到10年[9]；luminal B型患者可进行内分泌治疗、化疗或靶向治疗[10]；三阴型患者的治疗主要使用化疗[11]；HER2过表达型患者一般使用化疗和靶向治疗[12]。

本研究分别采用单因素和多因素分析影响SLN阳性转移的因素，得到年龄和分子分型影响SLN阳性转移。进一步，随访60～90个月，三阴型和HER2过表达型患者的复发率和死亡率均高于luminal A型和luminal B型，三阴型和HER2过表达型患者无病生存率均低于luminal A型和luminal B型（P=0.000），三阴型和HER2过表达型患者SLN转移阳性数量≥2个的比例较高（P=0.000），提示与luminal A型和luminal B型比，三阴型和HER2过表达型患者SLN阳性转移较高，预后相对较差。类似的结果也有报道，如王康翰等[13]研究显示，SLN阳性转移在HER2过表达型患者较多见，临床病理特性也较差；杨建梅等[14]认为4种分型乳腺癌在组织学分级、生存率上差异有统计学意义，三阴型乳腺癌预后相对更差；王娜娜等[15]对腋窝淋巴结清扫术的274例浸润性导管癌患者进行研究，结果显示乳腺癌分子分型是乳腺癌NSLN转移的独立预测因素，以luminal A作为参考，HER2过表达型[OR=3.252，95%CI（1.057，10.004），P=0.040]发生SLN转移的风险显著增加；应可明等[16]对187例乳腺癌患者行手术治疗，单因素和多因素分析显示，分子分型与乳腺癌SLN转移有关，是影响乳腺癌SLN转移的主要危险因素。但也有研究显示，luminal B与乳腺癌SLN转移有关[15]。

另外，通过分析乳腺癌患者分子分型表达与其SLN转移阳性的关系，医生可在术前评估和预算早期乳腺癌患者前哨淋巴结的状态，进一步揭示乳腺肿瘤的生物学特性，对手术进行更充分的准备。基于此，医生还可准确判断乳腺癌患者病情分期、手术预后、治疗方案，从而减少前哨淋巴结转移率、术后复发率、并发症，有广阔的经济和社会利用价值[17-18]。

综上所述，影响乳腺癌患者前哨淋巴结转移的因素包括年龄和分子类型，三阴型和HER2过表达型患者预后不佳。