质子泵抑制剂在幽门螺杆菌感染根除疗法中的作用研究

于 泉，蔡照华，刘 洁

0 引言

幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，HP)在上世纪九十年代被WHO定义为I类致癌物，并且在病因学上是与消化性溃疡和胃癌发生发展高度相关的常见病原体[1-2]。WHO建议无论有无症状，患者均应进行根除HP的治疗[3]。尽管过去几十年对HP的根除治疗积累了很多临床治疗经验，但迄今为止，仍存在较多问题[4]，也尚未找到最佳治疗方案。HP根除的传统三联疗法(Triple therapy，TT)由阿莫西林，克拉霉素和质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor，PPI)组成[5]。由于地域及人种差异，为避免幽门螺杆菌产生抗药性，我国也制定了HP根治的相关治疗方案，建议在TT中加入铋剂( Bismuth agent)形成含铋四联疗法(Quadruple therapy with bismuth，QT-B)[6]。无论三联疗法还是四联疗法，质子泵抑制剂(PPI)抑制胃酸分泌是治疗幽门螺杆菌感染不可或缺的一步。其原理是由于幽门螺杆菌通过分泌尿素酶，催化尿素水解为二氧化碳和氨，使其生长的最佳pH值维持在6.0～8.0[7]。而PPI的应用可使胃平均pH升高约2.0个pH单位，从而在尿素存在的情况下最大程度地提高HP复制的潜力，使得抗菌药物(尤其是阿莫西林)能在细菌复制过程中发挥杀菌作用[8]。因此,在根除HP的治疗中，抗菌药物需要协同PPI才能发挥有效作用。PPI维持中性胃环境时间长短及缓解胃酸反流相关症状的能力，使不同的PPI有效根除幽门螺杆菌的功效也各不相同[9]。本研究探讨二代PPI中的雷贝拉唑在根除幽门螺杆菌感染的三联、含铋四联及改良二联疗法中哪一种疗法效率更高。

1 材料和方法

1.1 一般资料及实验入选标准 选取2018年1月-2019年9月在北京市第二医院消化科就诊且行13C-尿素呼气试验呈阳性的患者360例，男性220例(61.1%)，年龄(41.6±11.2)岁；女性140例(38.9%)，年龄(39.6±13.4)岁。本实验纳入标准：年龄>18岁；首次行13C呼气试验结果显示HP为阳性，无幽门螺杆菌感染的其他实验室或内窥镜检查；近1个月内未使用过抗生素、抑胃酸等药物；无青霉素及其他药物过敏史；意识清，自愿配合治疗。排除标准：①有根除幽门螺杆菌史；②做过胃切除术；③对根除HP的有关药物过敏；④服用大剂量阿司匹林(小剂量阿司匹林除外)用于心血管疾病的预防；⑤静脉或口服非甾体类抗生素，抗胆碱能药等；⑥怀孕或哺乳；⑦有其他重危疾病及并发症。360例患者按随机数字法分为幽门螺杆菌根治三联组、四联组、改良二联组，每组120例。由于本研究排除了接受其他抗生素组合治疗以及治疗少于10 d的患者，并且也排除了本次测试之前对幽门螺杆菌进行过任何诊断测试的受试者，因此，本研究对象属于首次诊断并且未经治疗的个体，对于后续判断是否复发和选择二线补救疗法有参考意义。

1.2 治疗方法

1.2.1 三联疗法(TT) 为两种抗生素(阿莫西林750 mg tid；克拉霉素500 mg bid，)与PPI雷贝拉唑20 mg bid联合治疗，时间为14 d。

1.2.2 含铋剂四联疗法(Quadruple therapy with bismuth，QT-B) 为3种抗生素(阿莫西林750 mg tid，甲硝唑400 mg tid，次柠檬酸铋300 mg tid)加质子泵抑制剂PPI雷贝拉唑20 mg bid，用药14 d。

1.2.3 改良二联疗法(Modified dual therapy，M-DT) 为阿莫西林750 mg tid，联合PPI雷贝拉唑20 mg tid，给药14 d。

1.3 评价标准 分别于幽门螺杆菌感染根除治疗完成后4周及8周复查13C-呼气试验，如2次13C-呼气试验阴性即为幽门螺杆菌根除成功；若13C呼气试验阳性即为幽门螺杆菌根除失败。对比三种治疗方案根治率以及不良反应，包括头痛、恶心、呕吐、嗜睡、腹泻、便秘等不适。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行统计学处理,计量资料比较采用t检验；计数资料用(%)表示,分析各组之间是否存在差异，如P<0.05，则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病例一般资料比较 总计360例患者接受幽门螺杆菌根除疗，每组病例治疗人数、男女比例及吸烟饮酒等情况差异无统计学意义，P>0.05，结果见表1。

表1 两组病例一般资料分析

2.2 各组病例幽门螺杆菌根除治疗结果 分别于根除治疗结束的第4周和第8周进行13C-呼气试验，2次实验结果均为阴性视为根除治疗成功，将各组治疗统计结果进行治愈成功率单因素方差分析，分析结果显示组间差异P<0.05，有统计学意义。结果见表2。

表2 两组病例HP根除成功率单因素分析结果

2.3 雷贝拉唑不同用法用量在各治疗组根除结果比较 由于改良二联治疗组将PPI雷贝拉唑治疗用量改为20 mg，3次/d，相较于其他两组20 mg，2次/d，雷贝拉唑每日总量增加了20 mg，根除效率高于三联和四联治疗组，P<0.05，差异有统计学意义；不良反应发生率，改良二联治疗组均低于其他两组，但与三联治疗组无统计学差异，与四联治疗组相比，P<0.05，差异有统计学意义。结果见表3。

表3 雷贝拉唑在各治疗组中根除效果分析

3 讨论

幽门螺杆菌定植寄生于胃，传染性强[10]，其全球平均感染率达50%，在一些欠发达地区甚至高达80%[11]。因此，迅速根除幽门螺杆菌除了可治愈一些非恶性疾病，也可阻止肿瘤性疾病的发展。

幽门螺杆菌的生存和复制周期严重依赖胃内的pH，当胃内pH中性(6～7)时，幽门螺杆菌进入复制期。研究证实，HP在复制阶段才对抗生素敏感[12-13]；而在酸性环境pH(3～6)时HP变为球状，从而对抗生素产生抵抗性[14-15]。

由于PPI对酸的充分抑制作用，使其成为根除幽门螺杆菌的抗生素能够发挥作用的最关键因素。合理选择PPI，包括PPI的用法用量对于幽门螺杆菌根除治疗，尤其是首次一线根除药物的选择，除可提高幽门螺杆菌根除效率，对防止幽门螺杆菌抗药性形成也至关重要。

本研究选取二代PPI雷贝拉唑分别与不同的抗生素相组合进行HP的根除治疗。其中改良二联治疗组设计为阿莫西林结合PPI雷贝拉唑，在阿莫西林用法用量与三联、四联治疗组保持一致的情况下，改良二联治疗组较其他两治疗组每日增加一次雷贝拉唑用量，即总剂量增加了50%，以期能降低由多重药物治疗引起的不适反应，同时观察HP的根除效率。在对三组总体根除结果进行单因素分析后发现，组间差异有统计学统计学意义(P<0.05)。其中改良二联治疗组PPI雷贝拉唑治疗剂量增加，根除效率高于均高于其他两组(P<0.05)，差异有统计学意义。在不良反应发生率方面，改良二联治疗组不良反应发生率均低于三联和四联治疗组，其中与三联治疗组相比有降低趋势，但无统计学差异；与四联治疗组差异有统计学意义。

由本研究结果推测，对于首次进行HP根除治疗，如无青霉素过敏史，增加雷贝拉唑每日用量并联合阿莫西林的改良二联组，除可提高根治效率，还能降低由多重用药引起的不良反应发生率。但今后应多增加研究病例样本以进一步验证本研究结论。

本研究的不足在于，由于受观察样本量限制，在对病例进行烟酒嗜好统计后，未做进一步统计学追踪分析。且未对年龄、性别等因素再详细分组作为影响因素进行分析。但由于入组病例均属于初次诊断感染的HP患者，且未做其他侵入性检测，排除了由检查手段造成的HP感染，因此对于首次选择幽门螺杆菌根除治疗，本研究结果可为临床提供一些参考。