NOACs在非瓣膜病心房颤动合并肾功能不全住院患者中的用药分析

敬怀志，王 敏

0 引言

非瓣膜病心房颤动在我国发病率持续上升的心房颤动中占绝大部分，缺血性卒中是其最为严重的并发症，而口服抗凝药物(主要为华法林与NOACs)是预防该类患者卒中的重要组成部分。2010年以后，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群酯4种NOACs相继上市，与华法林比较，NOACs在临床疗效、安全性、起效时间、半衰期、药物相互作用、依从性等多方面具有明显的优势[1]，我院常备的有2种：达比加群酯110 mg，利伐沙班片15 mg，然而其缺点是抗凝效果难以监测且大多数NOACs不能逆转[2-3]，尤其在肾功能不全患者中导致药物排泄降低造成剂量累积，大大增加出血风险，降低其在临床运用的安全性。因此针对肾功能不全患者，如何规范地调整给药品种、剂量还存在诸多问题。现分析我院NOACs在NVAF伴肾功能不全患者中的应用情况，为临床合理使用NOACs提供更多的经验指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象 通过病历系统选取2018年在我院住院使用NOACs的NVAF合并肾功能不全患者，均符合欧洲心脏病协会(ESC)2016年关于心房颤动管理指南。排除标准：心脏瓣膜病变、可逆性因素所致房颤(如甲状腺功能亢进、急性心肌梗死等)、活动性出血、近6个月内有过输血史及3个月内有过外科手术史、严重肝功能障碍、外伤、恶性肿瘤、血液系统疾病、结缔组织疾病等的患者。对反复住院患者，只记录首次住院资料。共418例患者入组本研究，去除瓣膜性心脏病84例、甲状腺功能亢进14例、手术18例、出血12例、重复入院30例及其他原因6例，最终有254例患者纳入本研究。

1.2 收集患者资料 从病历系统中提取患者的基线特征和临床信息，如性别、年龄、体重指数、房颤类型等，了解NVAF患者口服抗凝剂的品种、剂量、出血事件和相关基线资料。

1.3 评估指标与判定

1.3.1 CHA2 DS2-VASc评分[4]由2016年欧洲心脏病协会(ESC)心房颤动处理指南提出，其中包括充血性心衰/左心室功能障碍(1分)，高血压(1分)，年龄(≥75岁2分，65～74岁1分)，糖尿病(1分)，卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞病史(2分)，血管疾病(1分)，女性(1分)，总分10分。接受抗凝治疗判定：评分≥1分的男性或≥2分的女性应该使用[5]；评分=1分综合个人其他危险因素决定是否使用，评分=0分不需要使用。

1.3.2 HAS-BLED评分[6]非瓣膜病房颤抗凝治疗前需进行出血风险评估，其中危险因素为高血压(1分)、肝肾功能损害(各1分)、卒中(1分)、出血史或出血易感性(1分)、国际标准化比值(INR)不稳定(1分)、高龄(1分)、联合使用抗血小板药物/酒精(各1分)，总分9分。评分>3分视为出血高危患者，应注意密切观察，定期随访，预防出血。

1.4 抗栓治疗方案评价 根据《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2018》[7]，对患者的抗栓治疗方案评价其合理性，分为专家共识推荐、剂量不足、剂量过量和剂量适宜4种情况。

2 结果

2.1 患者的基本情况及特征 2018年1-12月纳入研究的非瓣膜病心房颤动住院患者254例，男138例，女116例，年龄23～89岁，平均(73.0±11.2)岁，分为达比加群酯组148例(占58.3%)和利伐沙班组106例(占41.7%)；两组的年龄分别为(71.4±12.1)岁、(73.6±9.4)岁，而年龄高于75岁的患者占有较大比例；两组患者中男性(占54.3%)略多于女性，两组平均体重指数相似，大多数NVAF是阵发性(占44.5%)或持续性(占45.3%)，患者特征见表1。

表1 254例非瓣膜病心房颤动住院患者的一般资料[例(%)]

2.2 房颤患者抗栓治疗中使用口服药物品种分布情况 达比加群酯和利伐沙班组的平均CHA2 DS2-VASc评分分别为(2.9±1.8)分和(3.2±1.6)分。对于达比加群酯组和利伐沙班组，评分≥2者152例，评分为1者68例，评分为0者34例。两组得分≥2者比例分别为62.8%和55.7%。导致CHA2 DS2-VASc评分升高的最常见因素是心力衰竭(占68.7%)、高血压(占66.3%)和≥75岁(占49.1%)。见表2。

表2 CHA2 DS2-VASc评分统计情况[例(%)]

2.3 不同肌酐清除率患者新型口服抗凝药物使用剂量情况 对入选的患者通过使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率进行肾功能评估，肌酐清除率中位数为52.7 ml/min，同时结合达比加群酯和利伐沙班说明书推荐肌酐清除率范围进行分层。达比加群酯在下列情况需要调整剂量：年龄≥80岁、出血风险高或肌酐清除率30～49 ml/min；而利伐沙班在下列情况需要调整剂量：年龄≥75岁、低体重或肌酐清除率15～49 ml/min[8]。

在应用达比加群酯治疗的148例患者中均接受220 mg的总日剂量(110 mg，2次/d)，2.7%在肌酐清除率<30 ml/min接受治疗；在应用利伐沙班治疗的106例患者中，84.9%接受15 mg的总日剂量，2.8%在肌酐清除率<15 ml/min接受治疗，但仍有15.1%接受<15 mg的总日剂量。总体而言，仅有34.6%的患者按照说明书肌酐调整给药建议进行治疗；对于未达到指标进行剂量调整的患者，19.7%的患者至少合并有高年龄、高出血评分、低体重、联合使用抗血小板药物其中一种情况，具体见表3。

表3 肌酐清除率与新型口服抗凝药每日使用剂量[例(%)]

2.4 HAS-BLED评分与出血情况 除外INR不稳定的情况下，对入选患者HAS-BLED评分进行统计，评分的理论范围为0～8。平均评分为(2.2±0.8)分。其中，0～2分者207例，占81.5%，出血发生率3.38%；≥3分者47例，占18.5%，出血发生率21.27%。达比加群酯组和利伐沙班组的平均HAS-BLED评分分别为(2.4±0.9)分和(2.1±0.6)分。导致评分升高最常见因素是年龄≥65岁(占总数的78.7%)及肾功能不全。出血不良反应25例，其中轻微出血17例，发生率6.69%；大出血3例，发生率1.18 %；胃肠道出血4例，发生率1.57 %；颅内出血1例，发生率0.39%。由达比加群酯引起的有8例，由利伐沙班引起的有17例。具体见表4、表5。

表4 两组HAS-BLED评分情况[例(%)]

表5 药物引起出血情况[例(%)]

3 讨论

本研究结果显示，年龄、体重指数、出血风险、肾功能等因素均影响NVAF伴肾功能不全患者的新型口服抗凝剂量的调整，而在这些患者中普遍存在不规范应用新型口服抗凝药的问题，表现在仍有很大一部分存在肾功能禁忌或其他剂量调整因素的NVAF患者选用的新型口服抗凝药剂量不适宜，这会导致预防脑卒中效果不佳或出血风险过度增加。

本研究显示，与利伐沙班组比较，达比加群酯组的CHA2 DS2-VASc评分略高，可能跟该组患者年龄较大或合并糖尿病人数较多有关。少数评分为0的患者也使用了抗凝药，可能临床医生制定抗栓方案不仅考虑CHA2 DS2-VASc评分，同时还结合了肥厚型心肌病、合并多种复杂慢性疾病、家族史等[7]增加栓塞的其他因素。中国目前缺少高龄患者在抗凝药物使用方面的循证医学证据，然而在本研究中，有近1/2的患者年龄>75岁，虽然其有绝对的抗凝适应证，但出血并发症的风险也是很高，因此，医师需要考虑抗凝效果的可监控性，应首选华法林作为抗凝治疗方案。

2019年美国房颤管理指南指出，应用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂在中度或重度肾功能不全合并房颤应减少剂量，不推荐用于终末期肾病或透析患者[9]。肾功能损害被认为是出血[10]和脑血管意外[11]的危险因素，尽管在第4或第5阶段肾功能损害中不推荐使用NOACs，但在这些患者中可通过风险与收益评估，使用减少剂量的NOACs[12]。在本研究中观察到以下情况，NOACs的调整剂量比过量服用更频繁，医师可能会考虑除了包括在CHA2 DS2-VASc评分在内的其他因素。

所有病例中仅有40.6%的患者按照说明书推荐调整剂量，大约1/3的患者使用调整剂量的NOACs，并且通常与肾功能降低、年龄、低体重、出血风险等因素相关，因此多种复杂性临床因素导致难以决定抗凝药物剂量。需要特别指出的是，入院血清肌酐升高可能与心功能恶化有关系，此时并不能用于准确计算患者肌酐清除率，并且不代表肾功能减退。然而，NOACs大多数经肾排泄，而肾功能不全患者使用时易体内蓄积，从而增加出血风险。本研究显示，调整抗凝药物剂量与肾功能降低、高龄、出血风险、医院药品构成有明显的相关性，甚至有医生通过提前干预剂量，保证处于接近调整剂量标准的患者的安全用药。

在心房颤动出血评分系统(HAS-BLED)中，肾功能异常已经被列为一项危险因素，肾功能不全将增加患者的出血风险。尤其对于HAS-BLED评分≥3分的患者，将作为临床给予抗血小板治疗或者不抗凝治疗的关键因素[13]，此类患者在抗栓治疗过程中，更应该注重出血风险的监测及管控，临床工作人员应重视该类患者的药学监护，密切关注是否有出血事件发生。但是针对老年人群，可能需要适度降低HAS-BLED的借鉴意义，因为过度关注出血评分可能会影响抗凝治疗，从而降低临床抗凝治疗效果。本研究中出血事件发生率较低，可能与大部分患者保持在较低的使用剂量水平相关，这与医院常备新型口服抗凝药剂量为低剂量有关。另外本研究只观察了住院期间的出血事件，考虑服用NOACs时间较短，可能未能观察到相关的药物不良反应。目前达比加群酯是唯一有效拮抗剂的NOACs，然而在国内是难以普遍获得这种拮抗剂的，对于无法控制的出血事件，可使用血液透析清除达比加群酯，但是对于利伐沙班透析是无用的。在安全性方面，利伐沙班的出血风险高于达比加群酯。

综上所述，我院NVAF伴肾功能不全的住院患者，在使用NOACs的过程中，存在剂量调整不规范、出现严重不良反应等问题。因此，在临床使用口服抗凝血药物时，应加强临床医师对NOACs的学习了解，提高对患者药物合理使用率，有效规范地调节用药剂量，推动医院NOACs规格的完善，保障临床的药品品种供应，同时需要加强对患者的科普宣传，提高用药依从性，保证安全用药。