妊娠期肝内胆汁淤积症导致胎儿并发症的病理生理学研究进展

2020-12-04

医师在线 2020年4期

南宁市第二人民医院广西南宁 530000

作为产妇妊娠中晚期阶段一类严重影响母婴分娩结局的高危并发症，妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的临床主要表现有黄疸、瘙痒等症状，尤其影响胎儿的预后结局，易造成胎儿宫内窘迫、早产、羊水胎粪污染，甚至可致胎儿死亡。因ICP致胎儿死亡事件的发生具有突发性，产前检查一般无法成功检出，故无法预估胎儿活产成功率[1]。综上，罹患ICP将严重影响积极的母婴分娩预后结局，为产科工作带去诸多挑战。开展有关ICP致胎儿围生期并发症的病理生理学研究，能够提升临床对ICP的认识，利于疾病后续诊疗工作的开展，实际意义重大。

1 胎盘组织结构

罹患ICP产妇胎盘绒毛间腔只有正常产妇的30%左右，且其绒毛内胎儿毛细血管表面积与胎盘绒毛交换表面积和健康产妇的差异不明显。一般而言，胎盘-胎儿系统具备两倍以上的储存力，50%的绒毛间腔血流量参与胎儿交换，供氧量能够较好地满足胎儿实际需求，因此笔者认为，在绒毛间腔血流量损失＞50%时，可能会提升胎儿缺氧风险。

如上文所提及，罹患ICP产妇胎盘绒毛交换表面积与健康产妇无显著差异，故就胎盘膜扩散能力进行分析，有助于临床加深对ICP与胎儿缺氧联系的认识。文献指出[2-3]，罹患ICP的产妇胎盘膜对氧气的扩散能力较之健康产妇差异不明显，提示或许罹患ICP并不会导致缺氧并发症的直接发生，罹患ICP产妇妊娠阶段不具备典型且显著的宫内慢性缺氧病理生理变化，因此笔者认为，胎盘组织结构或许并不能够成为致ICP产妇腹中胎儿缺氧并发症发生的直接原因。

2 胆汁酸与胆红素

罹患ICP产妇典型的生化特征即胎儿循环、母体循环与羊水高胆汁酸水平，故临床学者致力于就罹患ICP产妇胎儿窘迫与胆汁酸间的联系展开研究。有关胎儿细胞能量代谢与缺氧程度的有效评估工具常见pH值、阿氏评分、剩余碱、乳酸盐与次黄嘌呤。参阅蔡林燕[4]一项有关阿氏评分、总胆汁酸对罹患ICP产妇胎儿窘迫的预测分析报道，指出样本胆汁酸水平与阿氏评分呈负相关，而总胆汁酸水平检测可对胎儿宫内窘迫起到一定预测价值。进一步参阅郭东侠等[5]有关总胆汁酸表达水平对胎儿分娩结局的影响报导，指出总胆汁酸水平超40μmol/L时，胎儿各项围生期并发症发生率显著高于总胆汁酸水平低于40μmol/L 的胎儿，同时进一步指出，在妊娠期满36W后终止妊娠，可有效降低各类因ICP导致的胎儿并发症风险。

低浓度胆汁酸对肝细胞浆膜钠钾泵的抑制作用可逆，能够令细胞膜脂质的流动性发生变化；高浓度胆汁酸状态下，其对肝细胞浆膜钠钾泵的抑制将转为不可逆；此时阻塞性黄疸肝细胞线粒体腺嘌呤核苷三磷酸合成水平降低，肝细胞内腺嘌呤核苷三磷酸浓度下降，同时伴随有异常的线粒体呼吸链功能，肝细胞线粒体的电子传递功能受胆汁酸影响导致损伤。胆汁酸的细胞毒作用有氧自由基参与其中，而罹患ICP产妇胆汁淤积，将直接导致其机体内部红细胞脂质过氧化物浓度增加，细胞毒性进一步提升。人体胆汁酸的过表达还能够进一步加快体内细胞的坏死与凋亡，且细胞损伤与胆汁酸的作用时间及浓度呈一定关联性，主要表现为胆汁酸浓度低，则诱导肝细胞加快凋亡；胆汁酸浓度高，则诱导肝细胞加快坏死。

胆红素本身拥有一定的细胞毒性，其能够对神经细胞的氧化磷酸化过程进行有效抑制，降低腺嘌呤核苷三磷酸含量；在与小脑神经元一同培养时，能够发挥对小脑颗粒神经元凋亡的可选择性诱导价值；在与脐血红细胞一同培养时，能够实现对红细胞腺嘌呤核苷三磷酸酶活性的抑制。胆红素能够和细胞膜脂类结合，进而影响细胞膜生物流动性，同时其还能够催化胆汁酸细胞毒性，进一步提升后者对母婴预后结局的负性影响力[6]。

3 血管及血管调节因素

血管作为连接母婴的唯一供血通道，主要是经由外来血管活性物质，或受内皮细胞的合成与分泌影响，实现血管舒张的调节。脐静脉内皮细胞具备合成血管活性物质的功能，电镜研究下脐静脉内皮细胞与胎盘滋养细胞中的肌动蛋白丝有异常表达，虽就这一现象是继发还是原发暂不可知，不过该现象的存在为罹患ICP产妇脐带血管痉挛导致胎儿血供恶性变化，引发急性缺氧并发症的研究打下了形态学基础。

放射免疫测定法下可见罹患ICP产妇脐静脉内皮细胞、脐血清与静脉血清上清液中存在下调的缩血管活性物质，这一现象或许是为应激状态下血管内皮细胞大量缩血管活性物质的释放作准备。阅朱珍[7]有关罹患ICP产妇静脉血清内皮素的研究文献，文中指出，相较于正常产妇，罹患ICP产妇血清内皮素含量有程度不一的升高趋势，同时指明血清内皮素与胎儿并发症问题具有一定相关性。

在遇外界刺激，如临产阶段，血管内皮细胞可致大量血管活性物质分泌，缩血管物质大量释放入血，最终致胎盘、脐血管同步收缩，胎儿易出现急性缺氧，致不良预后结局发生。关于病变程度的轻重，思考或与产妇胆汁酸耐受、血液中缩血管活性物质浓度等因素有关。外界刺激下，若宫内提前发生脐带痉挛闭锁，则胎儿血供中断，导致胎儿宫内死亡[8]。