发热伴血小板减少综合征17例临床诊疗分析

隋 怡，刘文芝，刘 群，于 健

(大连医科大学附属第二医院 1.重症医学科，2.医院感染控制办公室，辽宁 大连 116027)

发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是由发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)感染引起的新型传染性疾病，以发热、血小板计数减少、消化系统及精神系统症状为主要临床表现，危重型患者合并多器官功能障碍综合征(MODS)，病死率可达30%[1-2]。本病发病初期缺乏特异性临床表现，早期主要表现为发热寒战、腹泻、呕吐、咳嗽、咳痰等流感样症状，病情进展迅速，病死率较高。本研究对2016年1月至2019年6月大连医科大学附属第二医院收治确诊的17例SFTS患者的流行病学、临床表现、实验室检查及预后等资料进行分析，为该病的早期诊断提供帮助，并提供治疗经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2019年6月收治的SFTSV感染患者17例。其中男性9例，女性8例。年龄48～76岁，平均(61.33±3.13)岁。所有患者均进行SFTSV核酸检测。

1.2 诊断标准

诊断标准依据2010年国家卫生部发布的《发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)》[3]：(1)SFTSV核酸检测阳性；(2)SFTSV IgM抗体阳性、IgG抗体阳转或恢复期效价较急性期升高4倍以上；(3)分离到SFTSV。确诊需具备以上条件之一。17例患者均符合诊断标准，其中普通型8例，危重型9例。

危重型分型标准：分型标准按叶继斌等[4]提出的分型标准：(1)体温高达39 ℃，持续48～72 h以上；(2)年龄>60岁；(3)有基础疾病；(4)神经系统症状严重；(5)PLT<30×109/L，伴有出血症状；(6)粒细胞计数<1×109/L，白细胞计数<2×109/L，CK、CK-MB、LDH≥2倍正常值。具备上述3项或以上为危重型，少于上述3项为普通型。

1.3 研究方法

分析患者的流行病学资料、临床资料及详细的实验室检查资料。归纳SFTSV的流行病学及临床特点，总结治疗经验及可能导致患者预后不良的因素。

2 结 果

2.1 一般资料

17例患者血清SFTSV核酸检测阳性，均明确诊断为SFTS。死亡6例，平均年龄(63.67±3.43)岁；治愈11例，平均年龄(59.55±2.77)岁。以大连市周边乡镇老年农民为主，发病至入院时间1～12 d，平均(8.52±1.24) d。

2.2 流行病学特点

1～4月发病0例，5月发病1例，6月发病3例，7月发病5例，8月发病7例，9月发病1例，10～12月发病0例。发病主要集中在5～9月，高峰期在6～8月。其中15例患者有草丛或山间野外工作史。

2.3 临床表现

17例均以发热为首发症状，体温38.2～41 ℃，体温中位数为38.9 ℃，热程为(8.41±3.35)d；乏力、纳差等症状较为明显，大部分患者存在恶心、呕吐以及腹泻等消化道症状，无明显腹部压痛，部分患者存在头痛及肌肉酸痛，个别患者存在颈部淋巴结肿大，轻压痛。17例患者中8例为普通型(47.06%)，9例为危重型患者(52.94%)。4例患者(均为危重型)存在高血压、2型糖尿病等基础病(23.53%)。危重型患者早期高热体温达40℃以上，早期乏力、纳差、恶心、呕吐及腹泻等症状与普通型患者无明显区别，但危重型患者病情进展迅速，均迅速出现MODS，躁动及抽搐等神经系统症状明显，危重型患者均转入重症医学科治疗，经治疗后3例治愈，6例死亡；普通型患者无死亡病例。病死率为35.3%。

2.4 辅助检查

血常规：17例患者病程中血小板均有不同程度下降，病程中血小板下降至(0～30)×109/L 2例(11.76%)，均为危重型，下降至(31～100)×109/L 15例(88.24%)。

生化指标：所有患者ALT、AST、CK、CK-MB、LDH均升高，其中CK、CK-MB、LDH≥2倍正常值者8例，均为危重型(47.06%)；CK、CK-MB、LDH<2倍正常值9例(52.94%)，普通型8例，危重型1例。所有患者存在轻度低钠血症及低钾血症。

其他检查：4例(23.53%)(均为危重型)心电图存在异常，表现为房早、室早或非特异性T波改变。

2.5 治疗与预后

所有患者入院后均给予综合治疗，包括积极补液对症支持治疗，静脉应用利巴韦林抗病毒以及必要的抗菌药物预防细菌感染治疗、免疫支持治疗，恶心呕吐及腹泻者予抑酸及止泻、调节肠道菌群、积极肠外营养等治疗；合并肝功能损伤者给予对症保肝治疗；凝血异常及血小板明显降低时输注血浆及血小板。

9例危重型患者均转入我科治疗，给予丙种球蛋白(20 g/d)治疗3～5 d，PLT<30×109/L的患者输注血小板及白介素-11促血小板生成，白细胞计数<2×109/L予重组人粒细胞集落刺激因子。消化道系统症状消失后积极启动肠内营养以促进消化系统功能恢复。存在呼吸衰竭的患者予机械通气。2例患者出现严重肝肾功能衰竭，予血液滤过及血浆置换治疗。

最终8例普通型患者均康复出院。9例危重型患者中3例患者康复出院，6例患者死亡。死亡患者中有5例出现明显的中枢神经系统症状(烦躁及昏迷)，另外经积极抢救治疗后有2例危重型患者从入院到死亡不足48 h，病情凶险，进展迅速。

3 讨 论

SFTSV为布尼亚病毒科白蛉病毒属，常见的传播媒介为蜱虫[5]，感染者多有草丛或山间野外作业史[6]，春夏季高发[7]。

SFTS潜伏期可能为1～2周[3]，在疾病早期主要表现为发热，体温多在38 ℃以上，伴乏力、纳差、肌肉酸痛、恶心及呕吐等流感样症状[1-2]，同时出现血小板下降。在疾病进展过程中，普通型患者消化系统及呼吸系统症状逐渐缓解，脏器损伤不明显且为自限性，脏器功能逐渐恢复正常，血小板下降不明显，极少数患者可出现神志淡漠等精神症状，均可随病情的好转而症状消失，因此很多普通型患者容易被误诊，此时行SFTSV核酸检测若为阳性，可证实为SFTS。危重型患者发病早期亦表现为流感样症状，但患者病情进展迅速，迅速出现神经系统症状且症状明显，可出现躁动不安及抽搐，同时合并多器官功能障碍，包括肝功能、肾功能及心肌损伤，以及血小板、白细胞计数明显下降，最终因多脏器功能衰竭而死亡，死亡率高[1-2]。老年人因高龄、脏器功能低下、免疫调节障碍，如若合并基础病，则SFTS发生时各器官易在短时间内序贯发生功能障碍，导致病死率高。目前国内已有研究结果显示，基线年龄、AST、CK是患者死亡的独立危险因素[8]。

对于该病，目前没有特效药物，临床以对症支持治疗为主，包括积极补液维持水电解质、酸碱平衡，保护重要脏器功能，足够能量的肠外营养，经验性抗感染治疗，同时早期给予丙种球蛋白免疫支持治疗，早期利巴韦林抗病毒治疗，对症输血浆及血小板，粒细胞刺激因子升白细胞，白介素-11升血小板治疗。利巴韦林的治疗效果仍不明确，曾经的体外研究发现干扰素联合利巴韦林可显著减少Vero细胞SFTSV的感染[9]。但一项临床交叉对照研究结果显示，利巴韦林并不能改善患者预后，且利巴韦林治疗对死亡和非死亡患者血小板计数和病毒载量无明显作用[10]。日本的研究显示，法匹拉韦(Favipiravir)在动物试验中比利巴韦林可以更有效地抑制SFTSV的复制[11]。丙种球蛋白可补充患者机体非特异性抗病毒、抗菌和抗其他病原体的IgG抗体，既可以早期阻断病毒在体内的复制，也能够与抗血小板抗体和免疫复合物竞争性抑制其与血小板的表面结合，减少血小板的破坏，因此危重型SFTS患者早期使用丙种球蛋白，有可能改善预后。目前也有相关的研究显示早期应用丙种球蛋白治疗危重型SFTS可以改善预后，降低死亡率[12]。目前中医中药方面也有对SFTS的相关研究，药理研究及临床研究均显示血必净具有抑制内源性炎症介质释放，拮抗内毒素的作用，改善患者凝血功能同时可以恢复血小板至正常范围[13-14]。也有研究显示，血必净注射液联合人免疫球蛋白能够提高SFTS的治疗效果，可以显著改善患者的血小板计数[15]。持续血液滤过可以有效清除血液中的炎症因子，从而抑制体内炎症反应，还能有效替代部分肾脏功能，清除体内毒素，纠正患者体内代谢紊乱，有助于恢复肾功能[16]。危重型SFTS患者多合并MODS，出现肝肾功能衰竭。韩国研究者通过血浆置换及利巴韦林对2例危重型患者进行治疗，患者成功治愈[17]。我科的9例危重型患者中有2例患者出现肾衰竭、无尿，同时存在重度肝衰竭，我们给予了血液滤过及血浆置换治疗，但这2例患者最终均死亡。分析这2例死亡病例，均在患者出现严重不可逆的肝肾功能损害时予血液滤过及血浆置换治疗，这提醒我们在今后的治疗中，对于危重型患者应进一步结合患者病情及辅助检查结果，及时调整血液滤过及血浆置换治疗的时机和模式，适当积极的早期即给予血液滤过或者血浆置换治疗，期望能改善危重型患者的治疗效果。

本组17例SFTS患者均出现高热，恶心、呕吐及腹泻症状，辅助检查提示脏器损伤以肝脏、心肌以及肾脏为主，普通型患者器官损伤较轻，经对症支持治疗后脏器损伤即可恢复，危重型患者多早期血小板下降明显，病程早期出现中枢神经系统症状以及多器官衰竭，脏器损伤进展迅速，治疗效果差，与目前国内研究结果一致[18]。17例患者中9例为危重型，均转入重症医学科治疗，经治疗后死亡6例，死亡患者以老年为主，年龄(63.67±3.43)岁。死亡患者多在早期出现意识障碍、抽搐或昏迷，出现肝功能严重损伤、弥散性血管内凝血、MODS等，与目前研究报道的死亡高危因素一致[18]。我院SFTS患者总体病死率为35.29%，高于全国平均病死率，考虑原因可能为目前国内外关于STFS的研究相对较少，临床医生对于此疾病认识不足，部分症状较轻的患者，临床症状与流感类似，而患者经对症治疗后好转，遂未行相关血清核酸检测；而对于部分危重型患者在疾病初期，就诊不及时。本组有2例患者从入院到死亡不足48 h，这2例患者在发病初期出现高热等流感样症状时仅自服退热药物，期间未行其它治疗，因症状持续不缓解，在高热后10天及12天就诊，就诊时已合并MODS，虽给予积极的支持治疗包括开放气道、丙种球蛋白及抗病毒等治疗，以及保护脏器功能治疗，但患者最终死亡。另外对于中枢神经系统症状明显的患者应格外重视，本组死亡的6例危重型患者中有5例均出现中枢神经系统症状，其中1例经治疗后患者脏器损伤好转，肝肾功能均正常，血小板恢复正常，体温降至正常，但患者持续昏迷，中枢神经系统症状始终未恢复，多次复查颅脑CT均未发现出血及梗死，腰穿结果提示病毒性脑炎，细菌培养结果为阴性，CT表现脑水肿，考虑为病毒感染后的脱髓鞘改变，此种改变预后极差，最终患者因中枢衰竭死亡。3例治愈的危重型患者，均于出现高热、流感及消化道症状后立即就医，临床医生详细询问病史考虑SFTS可能性大，及时留取血清学标本送检，患者病情进展迅速，出现多脏器损伤后立即转入ICU，我科考虑患者白细胞、血小板低，感染及出血风险高，首选将患者隔离，危重型患者出现肺出血，为血性痰，早期开放气道，开放气道后积极引流痰液，减少细菌及真菌等感染风险。其次，立即予积极的对症支持治疗。SFTS患者均有发热，危重型患者体温可达40 ℃以上，我们的经验是将危重型患者的体温控制在39～40 ℃之间，适当的高体温可以抑制病毒在体内的复制，高于40 ℃时要予降温，以保证脏器功能，防止因体温过高导致MODS加重。

本病目前没有特效的疫苗以及特效治疗药物，因此临床医生应了解本病的流行病学特征，对疑似病例应尽早完善SFTSV血清核酸检测，对于SFTS尤其是危重型患者应做到早发现、早诊断、早治疗。此外我们也应该注重本病的预防，因为此病近几年发病成上升趋势，而几乎所有的患者均存在山间野外作业史，因此我们应重视宣教，尤其是农村地区的易感人群，在野外劳作时做好防护，一旦出现临床症状，应即刻就医。