红景天苷改善糖尿病相关作用机制研究进展

袁 硕，王科斯

（1. 延边大学 医学院 免疫教研室，吉林 延吉 133002；2. 大连大学 医学院 慢性病研究中心，辽宁 大连 116622）

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是一种慢性的代谢性疾病，主要表现为胰岛素抵抗、不同程度胰岛素分泌不足、糖脂代谢紊乱、血糖升高等[1]。血液中葡萄糖浓度增加，可以损害机体的器官和系统，从而导致许多并发症的发生[2]。糖尿病的易感性较强，发病机制复杂，尚不能完全根治，预计到2035年，全世界将有约6亿人患病[3]。传统中药有着安全、副作用少的特点，近几年各种中药对糖尿病的研究开始增多，利用中药开发糖尿病相关药物具有非常重要的意义。

红景天（Rhodiola rosa L.）是一种景天科（Crassusceae）红景天属（Rhodiola L.）的多年生草本植物，应用历史悠久，它的根茎可以入药，并且药理作用十分广泛[4]。作为红景天的主要单体和有效成分，红景天苷（Salidroside）具有着很强的生物活性，有着抗衰老、增强免疫、改善心血管系统、保护脏器等作用[5-9]，同时可以抑制许多肿瘤细胞的增殖和侵袭[10-12]。

研究显示红景天苷对糖尿病的治疗有着很好的效果。本文通过查阅近几年的文献来归纳总结红景天苷对改善糖尿病相关作用机制的研究进展。

1 红景天苷的抗氧化应激作用

由于糖尿病患者的血压血糖持续性增高，机体便会表现出高氧化应激，产生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）与体内抗氧化防御系统之间失衡[13]。血糖升高可以通过多种途径提高机体的ROS与RNS含量，致使一些超氧产物持续产生[14-17]。超氧产物大幅度的增加会引起胰岛β细胞功能损伤，胰岛素分泌不足，并且机体会产生胰岛素抵抗[18]。不仅如此，ROS还可以通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路来调节相关因子的表达，引起胰岛β细胞坏死和凋亡，从而可以抑制胰岛素的分泌，诱发胰岛素抵抗，最终加重糖尿病[19]。

Fenglin Li等用小鼠成功造出糖尿病模型，然后各给予50、100和200 mg/kg红景天苷进行灌胃治疗28天。结果表明给予药物后，糖尿病小鼠空腹血糖、总胆固醇和甘油三酯水平显著降低，胰岛素水平也有所增加。不仅如此，机体内超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等过氧化物解毒酶活性提升[20]，证明红景天苷对糖尿病产生的氧化应激有一定治疗效果。由此可见，红景天苷通过降低氧化应激在糖尿病中具有着一定的预防和保护作用。

2 红景天苷通过AMPK通路抑制糖原异生、促进糖原合成

AMPK激活后，可以通过磷酸化目标蛋白，减少机体糖原、脂肪酸和胆固醇的合成，促进肝脏内的糖酵解，促进脂肪酸的氧化，达到调控新陈代谢的目的。因此AMPK也被称作新陈代谢的开关[21]。Shih-Yu Lee[22]等人用大鼠模型和体外细胞研究了红景天苷通过AMPK信号通路影响糖尿病的机制。他们用红景天苷灌胃SD大鼠后，发现大鼠血浆中葡萄糖的浓度降低，肝脏中磷酸化的AMPK水平增加并抑制了糖异生基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6pase）的表达。将人HepG2细胞接种到含有红景天苷的培养皿6 h后，检测了葡萄糖、AMPK的表达水平和PEPCK、G6pase的基因表达。实验结果表明，红景天苷在激活AMPK信号通路的同时，可以显著抑制人HepG2细胞中的葡萄糖产生以及PEPCK和G6pase基因表达。因此，红景天苷可能通过激活AMPK信号通路抑制肝脏糖异生而发挥降糖作用。

目前，红景天苷在刺激AMPK活化等方面的应用已有进展。Dan Wu[23]等人发现红景天苷降低小鼠中血糖浓度，激活AMPK途径并通过抑制Src激酶来减少白蛋白胞吞作用，最终减少跨GECs的白蛋白胞吞作用并减轻蛋白尿。这些发现为红景天苷有助于改善糖尿病提供了证据。

3 红景天苷激活线粒体相关的Pl3K/Akt/GSK3β改善细胞代谢调节血糖

PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，是葡萄糖调节的主要通道[24]。PI3K募集Akt激酶，参与细胞凋亡、蛋白质合成、葡萄糖运输、血管生成和其他重要的生理功能的调节[25]。Akt磷酸化后可以激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）。GSK-3β在胰岛素信号通路中受控于胰岛素，参与肝糖的合成与代谢，抑制其活性可以降低肝糖的合成，从而致使体内血糖浓度升高影响血液中葡萄糖的浓度[26]。

Tao Zheng[27]等用剂量为25、50、100 mg/kg/d红景天苷给小鼠灌胃8周，进行生化分析和组织病理学检查以评估红景天苷的效果。结果表明，使用红景天苷灌胃后，与正常组对比，能够显著降低小鼠血糖和血清胰岛素的水平，抑制了小鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平的升高，减轻了胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性，缓解β细胞的病理性增生，增加脂肪组织中Akt和GSK3β的磷酸化。由此可见，红景天苷可以通过激活线粒体相关的PI3K/Akt/GSK3β途径改善细胞代谢，可以在机体内部调节血糖。

4 红景天苷抑制microRNA来调节肝脏糖代谢

microRNA（miRNA / miR）属于一类小分子，广泛参与机体中多种病理生理过程的精细调节，在糖尿病中发挥着十分重要的作用[28-30]。2015年，CANU等人[31]发现miRNA可能是肥胖的一种很好的新型生物标志物。随后又有研究指出miR-122是肝脏中胆固醇和脂肪酸代谢的关键调节因子，而miR-122可能是代谢性疾病的一种有效的治疗靶点[32]。

2010年，Dimitrios Iliopoulos[33]等人发现miR-370可以上调miR-122的表达，从而能够影响其他基因在糖类和脂质代谢中的表达。

张新茹[34]等人发现糖尿病小鼠体内血清与肝脏的miRNA-370表达增高，而用剂量为40、80、160 mg/kg/d红景天苷灌胃治疗4周以后，发现与对照组比较，miRNA-370含量降低，糖异生得到了明显抑制。为了进一步研究该机制，他们分离了的小鼠原代肝细胞，进行体外糖代谢研究，发现红景天苷和miRNA-370抑制剂均能够抑制糖异生，而转染miRNA-370激动剂后，肝脏糖异生增加。因此红景天苷抑制肝脏糖代谢的作用与抑制miRNA-370的表达有关。

5 红景天苷通过经典Wnt通路来改善糖尿病

Wnt信号分子可以抑制机体脂肪细胞的生成，也能够诱导葡萄糖刺激机体分泌胰岛素，刺激胰岛β细胞产生增殖。经典Wnt信号通路可以调节胰高血糖素基因的转录，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的表达，从而致使胰岛β细胞增殖并减少其凋亡[35]。GLP-1能够促进胰岛素分泌，恢复β细胞耐受葡萄糖的能力，并刺激胰岛素相关基因表达和生物合成。不仅如此，研究证实GLP-1可以作为促进β细胞增殖、存活和新生的一种生长因子[36]。

TCF7L2是经典Wnt信号通路的转录调节因子，它与糖尿病易感性之间存在一定的关联[37]，可以刺激胰岛β细胞增殖并影响细胞中GLP-1的产生[38]。鞠霖杰[39]等人建立糖尿病小鼠模型，每天100 mg/kg红景天苷灌胃给药，30 d后分离培养的胰岛细胞，进行β细胞增殖与凋亡检测。发现GLP-1R和TCF7L2都有一定程度的上升，证明红景天苷能够显著上调GLP-1R的mRNA水平，保护胰岛β细胞，促进β细胞增殖并抑制其凋亡，从而实现降低血糖的作用。

6 结论与展望

近年来，中医药降糖的作用机制已引起高度重视，一些补益、清热、活血类的中药都可以发挥降糖作用。作为目前研究较广的中药，红景天具有多种生物活性，在降血糖方面有着很强的功效。其单体红景天苷有着广泛的研发价值，对多种疾病的改善具有很好的潜在应用前景。糖尿病病因复杂，作用机制广，可以致使机体出现各种急慢性并发症，有着很高的发病率和死亡率。红景天苷用于改善糖尿病的相关作用机制可以通过多种信号通路进行调控，为探索红景天苷改善糖尿病作用靶点研究提供理论基础。然而，更多更详细的机制需要进一步探索。本文通过氧化应激、AMPK通路抑制糖原异生、改善细胞代谢等不同靶点归纳了红景天苷在糖尿病治疗应用的研究进展，希望能为今后糖尿病的研究提供帮助。