迷走神经刺激术对癫痫性脑病患儿认知能力的影响

张 桐 汤继宏 李 岩 张兵兵

1.苏州大学附属儿童医院神经内科（江苏苏州 215025）； 2.徐州儿童医院神经内科（江苏徐州 221006）

癫痫是儿童神经内科最常见的疾病之一，约2/3的癫痫患儿经过抗癫痫药物治疗预后较好，可获得长期的发作缓解，其中部分患儿可完全停药，并长期无发作，但仍有大约30%的癫痫患儿发作不能完全控制，而且对患儿的语言能力、运动能力、认知能力、记忆力、生活、社会心理及生长发育等造成不良影响[1]。癫痫性脑病是一组疾病的总称，其共同特征表现为慢性脑神经功能减退，而造成这种功能减退的病因中，癫痫的临床发作或癫痫性电发作占主导地位。抗癫痫药物仍然是癫痫最常用且主要的治疗手段，但由于癫痫性脑病多为药物难治性癫痫，需要采用神经调控技术。迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）通过间歇性的微弱脉冲电刺激迷走神经达到治疗癫痫的目的。VNS 治疗儿童癫痫综合征的文献报道不多，长期随访研究报道也少见[2]，尤其是VNS对癫痫 性脑病患儿认知功能影响的研究，国内尚未见报道。本研究通过分析癫痫性脑病患儿接受VNS 治疗 后1～2 年的随访数据，了解VNS 对癫痫性脑病患儿的语言能力、运动能力、注意力以及认知能力等的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016 年10 月—2018 年8月苏州大学附属儿童医院完成迷走神经刺激术治疗的18 例难治性癫痫患儿的临床资料，其中15例（83.33%）为癫痫性脑病，1 例为症状性癫痫（左侧颞叶病灶），2 例为药物难治性额叶癫痫（精神运动发育尚正常）。纳入标准：①符合Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征或Doose综合征诊断标准[2,5]；②耐受VNS治疗至少12个月；③除癫痫性脑病外，无其他疾病；④每月平均＞4 次的癫痫发作。排除标准：①家长不能完成癫痫日记的准确记录；②不能配合并完成随访相关的检查；③VNS治疗后又使用生酮饮食、癫痫外科切除术等其他干预治疗；④代谢病筛查或基因检测确诊为遗传代谢病，进行性神经系统疾病如甲基丙二酸血症、葡萄糖转运体1缺乏综合征、吡哆醇依赖性癫痫等。

患儿随访至12个月时，按照癫痫发作频率变化程度分为癫痫发作频率减少＞50%组和癫痫发作率减少≤50%组。

1.2 方法

1.2.1 术前基线信息采集 根据VNS植入术的住院资料获得患儿一般情况，包括姓名、性别、年龄、起病年龄、VNS植入年龄、个人史、既往史；术前癫痫发作情况，使用能力评价量表评估语言能力、运动能力、注意力、认知能力等；既往药物使用情况及目前服用药物名称、剂量、不良反应等；视频脑电图结果；头颅影像学检查结果。

1.2.2 VNS 刺激器植入位置一般选择在左侧胸部 皮下，通过刺激电极缠绕左颈部迷走神经主干，导线经皮下连接VNS 刺激器。VNS植入术后3～4周开机，起始参数电流0.25 mA，脉宽 250 uS，频率30 Hz，占空比30S/5min；磁铁模式电流高0.25 mA，脉宽500 uS，频率60 Hz。每2周加电流0.25 mA，达到目标电流量1.5 mA均能良好耐受，之后根据情况调整脉宽及占空比。有2例发作频繁的患儿占空比调整为30 s/3min，其他患儿占空比30 s/5min不变。

1.2.3 癫痫性脑病患儿能力评价 采用文献[2]中的能力评价量表（5分制）对患儿的语言能力、运动能力、注意力以及认知能力进行评估。

1.2.4 随访 神经内科门诊随访、电话询问随访。VNS 开机后2 周首次随访，治疗3 个月第2 次随访，之后每隔3 个月随访1 次。随访内容包括VNS 植入后癫痫发作情况、认知功能改善情况。随访时间最短 12 个月。随访时间达1年时完善语言能力、运动能力、注意力、认知能力评价，并与VNS 治疗前的评分比较。

1.3 统计学分析

采用Microsoft Excel 软件建立数据库，以SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用配对t检验或两独立样本t检验；不符合正态分布的资料对比应用u检验。计数资料以例数（百分比）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

15 例癫痫性脑病患儿的平均年龄（7.3±1.76）岁（5～11岁），男7例、女8例；其中Lennox-Gastaut综合征8例，Dravet综合征4例，Doose综合征3例。癫痫平均病程为（5.46±2.19）年（1～9年）。联合应用抗癫痫药物种类为（3.00±0.60）种（2～4 种），既往使用抗癫痫药物种类平均（5.6±1.10）种；常用药物包括丙戊酸、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、硝西泮、氯巴占等。15例患儿随访至少1年。随访期间4 例患儿因癫痫发作减少而减停部分抗癫痫药物，无增加抗癫痫药物种类者。见表1。

2.2 VNS治疗前后各项能力评分比较

VNS治疗后12个月，患儿的语言能力、运动能力、注意力、认知能力得分与治疗前的基线数据进行对比发现，治疗后的语言能力、注意力、认知能力得分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 15例癫痫性脑病患儿接受VNS治疗前基线资料

表2 VNS治疗前后各项能力评分对比

2.3 癫痫发作频率减少＞50%和≤50%组VNS 治疗前后各项能力评分比较

VNS 治疗12 个月时，癫痫发作率减少＞50%组10 例，男5 例、女5 例，平均年龄（6.70±2.11）岁；发作率减少≤50%组5 例，男1 例、女4 例，平均年龄（8.40±1.82）岁。两组间语言能力、运动能力、注意力、认知能力各项评分改变的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

癫痫性脑病是由于癫痫活动本身（包括发作期或发作间期）对认知和行为功能造成的损害，超出了从病因学基础对患儿造成的损害，所以，癫痫性脑病最重要的治疗原则之一就是控制癫痫发作。根据起病年龄，癫痫性脑病有以下分类[3]：①新生儿期起病，早期肌阵挛性脑病、伴爆发抑制的婴儿早期癫痫性脑病；②婴儿期起病，游走性局灶性癫痫、婴儿痉挛（West 综合征）、婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet 综合征）、非进行性脑病中的肌阵挛性癫痫；③儿童期起病，癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波（epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep，CSWS）、Lennox-Gastaut综合征、肌阵挛-站立不能性癫痫（Doose综合征）、Rasmussen综合征。其共同特征[3]：①癫痫临床发作特点和脑电图特点与年龄密切相关，不同的年龄有相应的特征性表现；②相对特异性的异常脑电图可伴或不伴有临床发作；③大多对抗癫痫药物反应差，属于药物难治性癫痫；④发病前的精神运动发育多不受影响，发病后出现精神运动发育迟滞或倒退。癫痫性脑病的预后大部分很差，但有很小一部分患儿可通过早期诊断和治疗来改善预后甚至治愈。治疗仍以抗癫痫药物治疗为主，神经调控技术作为重要的癫痫治疗手段之一。已经有很多文献报道VNS 治疗癫痫尤其是难治性癫痫的有效性和安全性。1994年欧洲批准VNS用于局灶性或全面性发作的难治性癫痫，1997年VNS被美国食品药品监督管理局批准用于≥12岁的难治性局灶性癫痫发作，2008年VNS 被中国食品药品监督管理局批准用于局灶性或全面性发作的难治性癫痫。VNS刺激器植入位置一般选择在左侧胸部皮下，通过刺激电极连接左侧迷走神经主干，开机后在设定的时间间隔下发出脉冲电流刺激迷走神经[3-4]。

表3 发作减少率≤50%组和＞50%组各项能力评分变化比较

本研究比较15例癫痫性脑病患儿VNS治疗前与随访12个月后发现，患儿的语言能力、注意力和认知能力显著改善，生活质量明显提高。根据VNS治疗后癫痫发作频率减少＞50%和≤50%将患儿分为两组，比较其语言能力、运动能力、注意力、认知能力的改善程度，结果示差异并不显著。因此认为VNS对癫痫性脑病患儿的语言能力、运动能力、注意力、认知能力的改善与癫痫改善无相关性。既往研究报道，VNS可减少难治性癫痫患儿的癫痫发作[5]，改善癫痫患儿的情绪障碍[6]。相关研究认为VNS可改善难治性癫痫患儿的语言、认知能力等[7-8]；另有研究认为VNS治疗可改善难治性癫痫患者的认知功能，且与抗癫痫作用无相关性[9]。本研究结果与此一致。相关研究发现，Lennox-Gastaut综合征患儿经VNS治疗6个月，患儿的注意力、认知能力明显改善，但语言能力和运动能力改善则不明显[2]，与本研究的结果不符，其原因可能与本研究的随访时间更长，VNS治疗效果更明显有关。相关研究还认为VNS对行为能力的改善与VNS对癫痫发作频率的改善无关[2]；VNS可改善患儿的注意力和认知能力，并且这种改善与癫痫发作及脑电图异常程度无关[5]，与本研究结果一致。另有研究认为VNS可提高自闭症患儿的认知能力[10]，可提高抑郁症患者的社交、认知等能力[11]，提示VNS可直接改善认知能力而不是通过减少癫痫发作而提高认知能力。

综上，VNS 可以改善癫痫性脑病患儿的语言能力、注意力、认知能力，运动能力改善则不明显，且患儿语言能力、注意力、认知能力改善程度与癫痫控制情况无相关性。