儿童结核性脑膜炎远期预后的危险因素分析

朱 会 田茂强 刘书邑 束晓梅

遵义医科大学附属医院儿内一科（贵州遵义 563003）

结核病是一个全球性公共卫生问题，2018 年全球估计有1 000 万结核病例，其中700 万为新发病例，＜15 岁儿童占总病例数的11%[1]。因儿童中枢神经系统发育不成熟，血脑屏障功能不完善及免疫力低下，结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）发病率、致残率及病死率均高于成人[2-4]。有关儿童TBM 预后，主要为近期预后研究，国内尚无针对远期预后的前瞻 性或回顾性研究，国外关于远期预后的研究也较少[5-6]。预后的影响因素众多，有关脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）对TBM预后预测价值尚未见报道。实验室指标预测TBM预后可能更客观，且操作简便。本研究回顾性分析88 例TBM 患儿临床资料，评估远期预后的危险因素及CSF 中LDH 对远期预后的预测价值，为临床早期病情评估提供参考。

1 对象及方法

1.1 研究对象

以2013 年1 月至2019年10月于遵义医科大学附属医院儿内一科住院治疗的TBM 患儿为研究对象。纳入标准：①年龄1 个月～14 岁；②符合Marais 等[7]的TBM诊断标准；③排除临床资料不全、诊断不明确者。患儿好转出院后根据预后分为预后良好及预后不良两组。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过查阅住院电子病历、门诊复诊收集TBM 患儿临床资料及随访结果。包括①一般资料：性别、年龄、卡介苗接种史、结核接触史、既往结核病史、临床分期等；②临床表现：发热、头痛、呕吐、惊厥、意识障碍、脑膜刺激征、颅神经损害、肢体瘫痪等；③实验室检查：人类免疫缺陷病毒，结核感染 T细胞检测（T-SPOT.TB），皮肤结核菌素试验（tuberculin skin test，TST），脑脊液（CSF）、痰及胃液等标本抗酸染色，CSF常规、生化、LDH及结核菌培养等；④头颅及颅外MRI/CT检查。一般资料以入院时情况作为基线资料进行比较，各项实验室检查以入院后首次检查结果为基线资料进行比较。

1.2.2 治疗和随访 所有患儿均接受标准抗痨治疗。强化阶段四联药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素）治疗2个月，并联合糖皮质激素4～8周；巩固阶段两联药物（异烟肼和利福平）治疗10～16个月。每3个月门诊复诊至少1次，疗程结束后6个月～2年复诊1 次（同时电话随访），确定治愈、遗留后遗症及死亡情况。

1.2.3 预后评估 参照Dhawan等[8]标准，正常（无神经系统后遗症）、轻度残疾及中度残疾为预后良好，严重残疾及死亡为预后不良。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）及曲线下面积（area under the curve，AUC）分析确定CSF LDH预测不良预后的界值、灵敏度及特异度；采用多元logistic回归分析远期预后不良的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入88例患儿，男48例、女40例，男女比例为1.2:1；中位年龄7.5岁（3个月～14岁）；出院后中位随访时间32（6～77）月。88例患儿中27例（30.7%）预后不良，包括12例重度残疾、15 例死亡（6例死于呼吸衰竭，3例死于脑疝，2例死于多次复发治疗无效，2例停药放弃治疗，1例死于多器官功能障碍、1例因误吸窒息死亡）；61例（69.3%）预后良好，包括45例治愈、11例轻度残疾、5例中度残疾。见表1。

2.2 远期预后的危险因素

与预后良好组相比，预后不良组年龄较小、临床分期为Ⅲ期、肢体瘫痪、惊厥、脑积水的比例较高，LDH水平升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

ROC 曲线分析显示，AUC 为0.81（P＜0.001，95%CI：0.71～0.88），LDH 水平为103 U/L 时，预测TBM预后不良的灵敏度为63.0%、特异度为91.8%，约登指数为0.548。见图1。

图1 LDH 预测TBM 患儿远期预后不良的ROC 曲线

多元logistic 回归分析发现，临床分期为Ⅲ期（OR=19.48，95%CI：3.49～108.68），LDH ≥103 U/ L（OR=16.27，95%CI：1.16～227.95）为TBM 远期预后不良的独立危险因素；年龄越大，远期预后越好（OR=0.78，95%CI：0.62～0.97）。见表2。

表1 88例儿童TBM远期预后单因素分析

表2 88例儿童TBM远期预后的多元logistic回归分析

3 讨论

中晚期儿童TBM 即使经抗结核治疗后残疾率及病死率仍很高[3-5]，因此了解TBM预后相关危险因素，早期采取干预措施对改善预后极其重要。评估TBM预后的因素众多，既往关于实验室指标预测TBM 预后的研究，主要在于T-SPOT.TB 及CSF 蛋白水平、葡萄糖浓度、白细胞计数、中性粒细胞计数等方面。结果显示上述指标与TBM 预后无关[9-10]。因此挖掘预测TBM预后的实验室指标极其重要。

本研究显示，31.8%患儿遗留不同程度残疾，17.0%死亡，主要发生在Ⅱ及Ⅲ期患儿，与既往研究结果一致[3-5]。单因素分析结果显示，远期预后的危险 因素为年龄较小、临床Ⅲ期、肢体瘫痪、惊厥、脑积水。多因素分析显示，临床III期是远期预后不良的独 立危险因素，与文献报道关于近期预后研究结果一致[3-5,11]。本研究还发现，CSF 中LDH 水平显著升高是预后不良的危险因素，在预后不良组中LDH均值是预后良好组的4 倍以上。CSF 中LDH 对 TBM 预后的预测价值可能更为客观，且经济、操作简便。ROC 曲线分析显示，LDH 为103 U/L 时，预测远期不良预后的灵敏度为63.0%，特异度为91.8%；多因素logistic回归分析显示，LDH ≥103 U/L 为TBM 远期预后不良的独立危险因素。因此CSF中LDH≥103 U/L是预测TBM 预后不良有价值的实验室指标。联合CSF 中LDH、临床表现及影像学检查能发挥不同指标的优势，有助于早期评估患儿病情，为后续治疗提供依据。LDH是一种广泛分布于各种细胞和组织的酶，在细胞损伤后释放到外周血或CSF中。诸多CNS疾病（如脑梗死、缺氧缺血性脑病、颅内出血、TBM 及化脓性脑膜炎等）可伴LDH升高。CSF LDH对鉴别TBM、化脓性脑膜炎及病毒性脑炎有一定价值[12]。CSF 中LDH升高是颅内出血患者预后不良的可靠预测因子[12]。CSF 中LDH 升高是心脏骤停幸存者预后不良的危险因素[13]。本研究推测，CSF 中LDH 预测TBM 远期预后不良的机制可能与炎症反应相关，TBM患儿脑组织炎性水肿，颅内压增加造成脑实质受压，严重影响脑组织的血氧代谢和营养代谢，使CSF中LDH活性增高，不利于患儿预后恢复。相关研究认为CSF 中LDH 增高预测颅内出血患者预后不良因素的机制为炎症反应[12]。有报道CSF中LDH是一种炎症因子，其抑制剂（草氨酸钠和galloflavin）可以抗炎[14-15]。LDH作为一种炎症因子，唾液中LDH水平改变对筛查牙周炎有很大价值[15]。LDH抑制剂可以逆转炎症诱导的结肠癌、甲状腺癌等癌细胞的变化。目前LDH 抑制剂相关研究主要在肿瘤性疾病[14]。也许LDH 抑制剂还可以用于TBM等炎症性疾病的缓解，LDH及抑制剂的潜在作用有待进一步研究。