中性粒细胞/淋巴细胞比率在慢性阻塞性肺疾病中的临床价值

2020-12-03许尤松鲍永霞魏益梅

临床肺科杂志 2020年12期

许尤松鲍永霞魏益梅

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种持续的气流阻塞，伴有气道慢性炎症反应增强的进行性疾病，《全球疾病负担研究》估计，2015年全球有1.745亿慢阻肺患者[1]，2030年将成为全球第三大死亡原因[2]。越来越多研究表明慢阻肺是一种全身性炎症，而全身性炎症则被认为是慢阻肺患者许多合并症的危险因素，这使他们面临更高的住院和死亡风险[3]。

中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)是系统性炎症的可靠标志，由全血细胞计数检测计算得来，具有快速，易于检测，可及性和成本效益的特点[4]。近来发现NLR在各种心血管疾病，多种实体瘤，脓毒症和感染性疾病中可升高[5]。在慢阻肺中可见大量的中性粒细胞粘附在气道内皮细胞上，活化的嗜中性粒细胞可释放炎性细胞因子和蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶，弹性蛋白酶和钙卫蛋白)，从而形成肺气肿[5]。淋巴细胞在免疫系统中起调节和保护的重要作用，而淋巴细胞减少症与高感染风险和死亡率增加有关[6]。因此整合了嗜中性粒细胞(炎症的指标)和淋巴细胞(免疫功能、总体健康状况降低的指标)的NLR，其变化在反映慢阻肺患者综合身体状况较单纯嗜中性粒细胞或淋巴细胞变化具有更大的意义。本文就NLR在慢性阻塞性肺疾病中的临床价值收集整理国内外文献，现综述如下。

NLR在慢性阻塞性肺疾病稳定期与急性加重期中的指导作用

慢阻肺急性加重患者可能出现呼吸困难、咳嗽、咳痰、喘息或胸闷等症状的加重，这可能需要调整治疗方案或住院治疗，引起急性加重的主要原因为病毒或细菌感染。先前其他研究表明，NLR可以预测菌血症或社区获得性肺炎的严重程度，其预后准确性要高于C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等传统感染参数[7]。此外，有研究证明NLR的升高与急性加重患者的细菌感染的诊断有关，其临界值为7.30，尽管敏感性和特异性较低[8],但对于急性加重期抗生素的使用有指导作用。Tanriverdi H等[9]同样认为NLR可以预测住院的慢阻肺急性加重期患者的细菌感染，当NLR值为11.5时，敏感性、特异性分别为61%、58%，但在预测痰培养标志物阳性结果时NLR没有降钙素原精确。

2014年，Günay E等[10]第一次比较了慢阻肺急性加重患者，慢阻肺稳定期患者和健康对照者，发现稳定期患者的NLR显着高于健康对照者，在急性加重期高于另外2组，同时NLR与血清CRP水平呈正相关。后续很多研究也证明了该观点，认为NLR升高为慢阻肺病情恶化的独立预测因素[8,11]，并在稳定期与慢阻肺的严重程度呈正相关[8]。并认为其敏感性和特异性均高于血小板/淋巴细胞比率(platelet/lymphocyte ratio，PLR)和CRP等炎性标志物[4]。朱春明等[12]发现NLR在慢阻肺急性加重恢复期较急性加重期明显下降。除了对病情急性加重严重程度的预测，NLR值结合临床表现有助于确定患者入院地点。Aksoy E等[13]对10,592名患者回顾分析认为：如果NLR为3.5～4.0，则患者将接受门诊随访；如果为6.5～7.0，建议住院治疗；如果为13.0～14，则应考虑入住ICU。但迄今为止，在大多数研究中缺乏NLR对慢阻肺治疗方案等指导作用的数据。

慢阻肺急性加重期其肺功能不可避免地下降。第1秒用力呼气容积(Forced Expiratory Volume in the first second，FEV1)是评估慢阻肺严重程度最常使用的标记。但是，该指数与某些症状的相关性很差，可能无法反映炎症状态。中性粒细胞被认为是慢阻肺患者肺功能持续下降的关键介质[7]。但嗜中性粒细胞和淋巴细胞都与FEV1无关，而NLR与FEV1呈负相关[5]，但FEV1评估气流阻塞的程度并不总是与慢阻肺的临床结局相关[14]。Furutate R等[7]运用一个可以预测死亡率、住院率和加重风险，并反映慢阻肺急性加重期发生的有害变化的多维分级系统[体重指数、气流阻塞、呼吸困难、BODE(BMI、气流阻塞、呼吸困难、运动能力)指数]证明：NLR值与BODE指数、肺气肿程度、MMRC评分呈正相关(差异有显著统计学意义)；与气流阻塞、体重指数、脱脂体重指数、6分钟步行距离呈负相关(差异有显著统计学意义)。一项对22篇文章，共7601名慢阻肺患者和784名健康者对照分析的荟萃分析得出类似结果，并表明高NLR可能与呼吸困难临床表现和气管阻塞程度的恶化相关[8]。

NLR在慢性阻塞性肺疾病内型中的作用

不同数量和类型的炎症细胞在慢阻肺急性加重期中发挥作用，嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞增多的炎症，发病机理最为常见，受暴露于吸烟、空气污染、感染、食物、过敏原，以及基因组等的影响。在高达42%慢阻肺急性加重期患者中观察到嗜酸性炎症(外周血嗜酸性粒细胞计数>2%)[15]。已经提出了一些慢阻肺嗜酸性和嗜中性内型，根据精密医学，特定内型的患者应采用特定的诊断和治疗方法[16]。

有报道称周围嗜酸性粒细胞增多是慢阻肺恶化的炎症过程造成，并且会增加死亡率[17]。相反，有研究报道周围嗜酸性粒细胞增多的慢阻肺急性加重期与细菌感染可能性减少有关，并对皮质类固醇激素的反应更好[18]。嗜中性内型恶化可能更为严重，其APACHE II评分更高，且与酸中毒、败血症相关的并发症也更多[19]，但抗生素使用效果更好。一项研究表明：NLR值在嗜酸性慢阻肺内型中，在正常范围内(0.78～3.53)，但嗜中性内型却比嗜酸性内型高近两倍[20]。当NLR值为4.5或更高时，嗜中性慢阻肺内型在28天再次入院率增加了1.7倍[15]。并且，NLR较高的嗜中性慢阻肺内型的发生率较高，无创机械通气失败，重症监护病房的住院时间更长，死亡率更高[19]。

NLR在慢性阻塞性肺疾病并发症中的预测作用

慢阻肺为全身性炎症,该疾病的炎症过程不仅影响肺泡和支气管，还影响呼吸肌、内皮细胞、软骨组织等,常伴有心血管、癌症、恶病质、肌肉功能障碍、骨质疏松、贫血、抑郁和焦虑等并发症，对疾病负担和存活率有重要影响[3]。并且NLR在并发症中有一定参考价值。

肺动脉高压是慢阻肺严重且预后不良的并发症。尽管疾病进展缓慢，但一旦发生，症状就会加重，并增加慢阻肺急性加重的风险。患有肺动脉高压的慢阻肺患者诊断后，中位生存期仅为2～5年[21]。由于受损的内皮细胞分泌的各种血管舒缩因子功能紊乱，导致早期的肺血管收缩和最后的肺血管重塑；炎性细胞在血管周围的过度浸润造成肺动脉压力增高[22]。Zuo H等[23]发现NLR可以作为预测肺动脉高压的实用手段，并在慢阻肺急性加重期患者中进行早期肺动脉高压筛查的NLR阈值为4.659。

血浆代谢组学在慢阻肺急性加重期期间会受到严重干扰，并且在高代谢疾病中NLR升高[7]。肌肉减少症被定义为与年龄相关的肌肉质量和力量的丧失，为慢阻肺常见的并发症之一，一项对东南亚人群的横断面研究表明，慢阻肺患者的肌少症患病率为24%[24]。芳烃受体的主要内源性配体色基酸，除了在免疫系统中发挥作用外，还是肌肉质量的主要决定因素，增加了呼吸恶化风险，色氨酸与血液NLR之间存在负相关关系[25]。Yasar Z等[26]发现患有代谢综合征的慢阻肺患者的NLR显着高于没有代谢综合征的慢阻肺患者。慢阻肺所导致的慢性炎症状态容易导致微血管病变损伤胰岛，降低胰岛细胞功能和胰岛素利用率，导致胰岛素抵抗和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发生，在健康人中NLR水平升高与T2DM的发生密切相关[27]。由于慢阻肺患者长期大剂量的糖皮质激素治疗会增加T2DM的发生率，在排除激素影响后发现慢阻肺患者T2DM的发生与NLR水平密切相关，所以NLR水平可作为T2DM的早期预测指标[28]。

慢阻肺患者持续的气道炎症可能会诱发支气管上皮的改变，从而促进癌变，一些研究表明，慢阻肺是导致肺癌发生的危险因素，与烟草接触无关[29]。中性粒细胞亚群通过产生活性氧，一氧化氮和精氨酸酶来抑制T细胞活化，成为肺癌患者预后不良的独立指标，并且高NLR与癌症预后不良相关[2]。

NLR对慢性阻塞性肺疾病预后的评估作用

慢阻肺死亡率在15%～54%之间，在住院的急性加重期患者中更高。白细胞亚群能预测中至重度慢阻肺患者死亡率，并且重症患者的淋巴细胞由于凋亡和重新分布减少，是总体存活率低的生物标志物，与年龄和营养状况不佳相关，这也是慢阻肺的特征；淋巴细胞减少症与慢阻肺患者的死亡率相关[2]。

但NLR对慢阻肺患者死亡率的预测能力仍存在争议。Kumar P等[30]回顾性研究了181例慢阻肺急性加重患者，出院后90天内有16位(9%)患者死亡，且死亡患者的平均NLR值高于幸存者，但在对年龄、血红蛋白、中性粒细胞计数、PLR和尿素进行校正后，发现出院90天后NLR与死亡率没有显著相关。全身性糖皮质激素引起嗜中性粒细胞增多和淋巴细胞减少，会使接受糖皮质激素治疗的患者的NLR会增加。因此NLR不能预测使用糖皮质激素的慢阻肺患者的死亡率[6]。而一项评价在排除了至少两个月具有抗生素治疗史和全身性类固醇使用史的患者后，表明激素不会影响基线测量[8]。另一些研究显示NLR可以预测慢阻肺患者的死亡率[11]。在调整了影响死亡率的年龄、CRP和类固醇的使用等因素后，汇总结果显示NLR是死亡率的独立预测因子[6]。Yao C等[11]利用NLR预测医院内死亡率时，得出NLR的临界值为6.24，灵敏度为81.08%，特异性为69.1%。它的预测能力分别大于CRP或PLR，并且得出PLR，CRP和NLR的联合使用可扩大病情加重的患者对院内死亡率的预后敏感性的结论。