呼出气一氧化氮与支气管舒张试验的比较在哮喘患者中的诊断价值

张丽媛 刘学东 于君

支气管哮喘(下文简称“哮喘”)是一种以慢性气道炎症为特点的异质性疾病，在我国20岁及以上人群哮喘的患病率4.2%，哮喘的患病人数已达到4570万[1]。支气管哮喘的发病率仍在逐年上升，治疗费用也不断升高，给卫生保健系统和社会造成了严重负担，因此对哮喘的早期诊治就显得非常重要。呼出气一氧化氮( fractional exhaled nitric oxide，FeNO)检测因为具有重复性好、无创、方便和准确等特点在哮喘的应用中备受关注[2]。虽然既往FeNO与哮喘支气管舒张试验、肺功能之间关联和比较有所研究，但是并没有FeNO和支气管舒张试验可疑阳性的研究，而支气管舒张试验可疑阳性在临床上广泛存在。本研究将FeNO同支气管舒张试验结果可疑阳性、阳性、阴性进行了比较，探究其在哮喘诊疗中的意义。

资料与方法

一、选择在我院呼吸内科选取88例疑似支气管哮喘患者作为此次研究的对象，纳入标准：(1)年龄>18岁，性别不限；(2)有反复发作性干咳、胸闷、喘息、胸痛等症状；(3)能配合完成肺通气功能检测、支气管舒张试验及呼出气一氧化氮检测。排除标准：不能配合检查，依从性差。

二、检测方法

1 支气管舒张试验

所有入选病例均进行支气管舒张试验，测量FEV1(forced expiratory volume in one second,一秒用力呼气量)和(或)FVC(forced vital capacity,用力肺活量)用药后较用药前增加≥12%，且绝对值增加≥200mL，称为支气管舒张试验阳性[3]；FEV1和(或)FVC用药后较用药前绝对值增加≥200mL，但是FEV1和(或)FVC增加<12%，或 FEV1和(或)FVC 改善率≥ 12%，但 FEV1绝 对值 <200 mL，称为支气管舒张试验可疑阳性[4]。

2 FeNO测定

利用呼出气一氧化氮测定仪依据 ATS /ESR[5]推荐的FeNO标准化测定指南进行测定。

3 肺功能检测

利用肺功能检测仪测定记录FEV1、FVC、FEV 1% pred(forced expiratory volume in one second as percentage of predicted volume,一秒量占预计值百分比)、FVC% pred(forced vital capacity as percentage of predicted volume,用力肺活量占预计值的百分比)、FEV1/FVC(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio,一秒率)。

4 观察指标

FeNO 值; 肺通气功能主要指标，支气管舒张试验可疑阳性、阳性、阴性指标及与FeNO比较分析。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0对数据进行统计分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，不服从正态分布的计量资料以中位数(下四分位数，上四分位数)进行统计描述，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料则采用例数和百分比表示，组间比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法。绘制呼出气一氧化氮诊断哮喘的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线并计算曲线下面积(area under curve，AUC)，P<0. 05 为差异具有统计学意义。

结 果

一、哮喘组和非哮喘组一般资料比较

本研究88例患者纳入统计分析，哮喘组45例，男24例，女21例，年龄18～92岁，平均年龄(61.2±13.6)岁；非哮喘组43例，男17例，女26例，年龄19～83岁，平均年龄(60.3±14.8)岁，两组的年龄、性别无统计学差异(P>0.05)(见表1)。

二、两组患者FeNO和肺功能测定结果对比

哮喘组的FVC,FVC% pred同非哮喘组测定结果对比差异无统计学意义(P>0.05)，哮喘组的FeNO高于非哮喘组，而FEV1，FEV1%pred，FEV1/F0VC低于非哮喘组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表1 哮喘组与非哮喘组一般资料比较

三、不同肺功能严重度的哮喘患者FeNO值比较

根据ATS /ERS的肺通气功能障碍分级，将哮喘患者根据FEV 1% pred分为2组， FEV 1% pred≥70%为轻度阻塞性通气功能受限患者，FEV 1% pred<70%为中重度阻塞性通气功能受限患者。24名轻度阻塞性通气功能受限患者的FeNO值(ppb)为25.5(21.5， 38.8)，其余21名中重度阻塞性通气功能受限患者的FeNO值(ppb)为 20.0(16.0，39.0)。轻度阻塞性通气功能受限哮喘患者的FeNO值高于中重度患者，两组之间有统计学差异(Z=5.733，P<0.05)。

表2 哮喘组与非哮喘组肺功能、呼出气一氧化氮指标检测

四、诊断哮喘不同呼出气一氧化氮阈值

选取呼出气一氧化氮诊断支气管哮喘并绘制FeNO诊断哮喘的ROC 曲线(图1)，曲线下的面积AUC为0.838，当约登指数(灵敏度+特异度-1)最大时，诊断阈值为16.5ppb，将FeNO 16.5ppb定为哮喘的诊断截值，评估诊断哮喘的价值，特异度为67.4%，灵敏度为 77.8%。当特异度>90%时，诊断阈值为23.5ppb，FeNO23.5ppb定为哮喘的诊断截值，特异度为90.7%，灵敏度为53.3%。

五、支气管舒张试验可疑阳性、阳性、阴性和FeNO值比较

支气管舒张试验结果显示, 88例疑似哮喘患者入院行支气管舒张试验，10例可疑阳性，39例试验阳性，39例阴性。10例可疑阳性患者6例出院时确诊为支气管哮喘，4例未确诊为哮喘。使用四分位数法记录不同支气管舒张试验结果对应的FeNO值(见表3)，对支气管舒张试验可疑阳性，阳性，阴性患者行非参数检验并对3组样本平均秩次差异行两两比较，支气管舒张试验可疑阳性患者FeNO值明显高于阴性患者，具有统计学差异(Z=-4.335，P<0.001)，支气管舒张试验阳性患者FeNO值明显高于阴性患者，具有统计学差异(Z=-5.564，P<0.001)，而支气管舒张试验可疑阳性和阳性患者之间的FeNO值不具有统计学差异(Z=-0.780，P=0.436)，未见明显差异。

表3 支气管舒张试验结果和FeNO值比较

图1 FeNO诊断哮喘

讨 论

FeNO是反应气道嗜酸性粒细胞炎症的无创标记物[2]。支气管哮喘的诱发机制是气道的持续炎症反应和气道的高反应性。FeNO值增高，表示支气管存在过度的炎症表达。说明FeNO参与哮喘发病，可以作为判断支气管哮喘的重要指标。对不同肺功能严重度的哮喘患者FeNO存在争议，强音[6]等研究提示哮喘患者中肺功能严重度与 FeNO 值高低无明显关联。认为FeNO 仅能代表哮喘急性发作时的气道炎症程度，并不能反应慢性炎症所导致的气道重塑。而另外一项2018年的研究表明[7]，FEV1%pred在参考截断点为70%分为轻度和中重度后，可以观察到FeNO与FEV1%pred显著的相关性，FEV1%pred在轻度、中重度分别对应FeNO值23.5ppb和45.5ppb,本文研究支持此结果。不同研究的结果不同，可能与所选样本量不同和中重度患者数量、分类不同等相关。

呼出气一氧化氮诊断哮喘的阈值一直存在争议，Chen[8]等行Meta分析发现FeNO诊断支气管哮喘急性发作最佳截点为 47.52 ppb,敏感度83.30%,特异度92.70%。而Luo[9]等研究认为FeNO 水平在27.40ppb诊断支气管哮喘的敏感度为86.00%,特异度92.00%。有研究[7]表明当FeNO诊断哮喘的特异性达90%以上时，诊断哮喘的阈值随着年龄每增长10年会下降12 ppb。本文研究当特异度>90%时，诊断阈值为23.5ppb。本研究哮喘组平均年龄(61.2±13.6)岁，阈值偏低，支持此结论。黄金华[10]研究中FeNO阈值42.2ppb，哮喘组平均年龄(43.09±16.04)岁，低于本研究患者年龄，计算后也支持此结论。各种研究所得到的FeNO阈值不相同，可能与纳入、排除标准不同有关。

支气管舒张试验是诊断支气管哮喘常用的诊断方法，舒张试验阳性诊断标准[3]是FEV1和(或)FVC用药后较用药前增加≥12%，且绝对值增加≥200mL，其中FVC作为支气管舒张试验的判断指标往往是见于慢阻肺的患者，由于慢阻肺患者气流受限较重，舒张后的FEV1改善较少，FVC改善较大，患者肺过度充气，需要结合FEV1及FVC判断。然而，在临床实践中可以发现部分患者支气管舒张试验FEV1和(或)FVC用药后较用药前绝对值增加≥200mL，但是FEV1和(或)FVC增加<12%，或 FEV1和(或)FVC改善率≥ 12%，但 FEV1绝 对值 <200 mL，患者临床症状明显，考虑为疑似哮喘状态，但患者肺功能检查没有达到哮喘的标准，我们称这些患者为支气管舒张试验可疑阳性[4]。全球哮喘发病率逐年升高，早期识别、早期干预疑似哮喘患者，做到早期预防来减少哮喘的发生，因此对于有疑似哮喘症状但肺功能检查不符合哮喘诊断的患者的关注就显得非常重要，支气管舒张试验可疑阳性在临床上较常见，但对其转归及流行病学的研究较少，本文第一次提出对支气管舒张试验可疑阳性和呼出气一氧化氮比较分析。

支气管舒张试验可疑阳性、阳性患者与阴性患者的FeNO值具有统计学差异(P<0.001)，证实支气管舒张试验和FeNO具有一致性。而支气管舒张试验可疑阳性和阳性患者之间的FeNO值不具有统计学差异，说明并不能通过FeNO值区别患者是支气管舒张试验可疑阳性还是阳性，FeNO值在支气管舒张试验可疑阳性和阳性的患者中均较高，表明可疑阳性患者同哮喘患者一样存在气道炎症反应，对此类患者应密切随访。谢涵，陈远彬[4]等在2019年调查中发现，支气管激发和舒张试验可疑阳性患者只有4.1%(6/146)的患者支气管激发或舒张试验转阳性，43.8%(64/146)的患者支气管激发或舒张试验转阴性。此研究也支持支气管舒张试验可疑阳性有转变为阳性的可能,研究认为支气管舒张试验可疑阳性患者的气道炎性反应处于一种可逆状态，持续的气道炎症可能会影响患者的转归，早期干预可以预防患者进展至哮喘阶段。支气管哮喘表现为广泛多变的可逆性气流受阻，气道可逆性越大，则之后出现不可逆性气流受限风险的可能越高，提示早期、充分的抗炎抗感染治疗对于阻止患者肺功能恶化具有重要作用[11]。GINA指南也指出[12]，缺乏吸入型糖皮质激素(ICS)治疗是患者发展成固定气流受限的因素之一。但也有研究表明口服糖皮质激素、使用抗生素、茶碱、抗胆碱能药物等，对支气管激发或舒张试验可疑阳性转阴无关[4]。对激素、抗生素等药物在支气管舒张试验可疑阳性患者的应用仍存在争议，需要进一步研究证实。

支气管舒张试验可疑阳性的的患者还常见于支气管炎，支气管肺炎、间质性肺炎、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病。根据2019年一项研究统计[13]，599个支气管舒张阳性的患者包括支气管炎(50例)、哮喘(213例)、咳嗽(22例)、肺气肿(3例)、慢性阻塞性肺病(229例)、尘肺(7例)、肺癌(5例)、哮喘-慢阻肺(27例)和其他肺部疾病(28例)。慢性阻塞性肺病、气管炎、肺炎等均可引起支气管舒张试验阳性和可疑阳性，可能与肺炎感染期支气管平滑肌痉挛、狭窄相关。上气道狭窄也可能引起支气管狭窄，感染后咳嗽也可导致患者支气管扩张试验出现可疑阳性，要注意这些疾病同哮喘的鉴别诊断。因此，支气管舒张试验可疑阳性对哮喘的预测和鉴别诊断具有一定的指导价值，需要引起临床重视。

综上所述，呼出气一氧化氮可以用来诊断哮喘，具有很高的特异度。哮喘患者轻度通气功能障碍患者FeNO值比中重度通气功能障碍患者高，说明FeNO可能一定程度与气流受限相关，支气管舒张试验可疑阳性患者FeNO值较高，同哮喘患者一样也存在较高的气道炎症反应，支气管舒张试验可疑阳性的患者应早关注，早治疗，对避免患者疾病进一步进展具有非常重要的意义。本研究的研究样本量不足，仅为青岛某三甲医院病例代表性不足，仍需大样本、多中心、前瞻性的临床研究从而更好的指导临床。