十二烷基硫酸钠在药学研究领域中的应用

朱 雷，何训贵

（药源药物化学（上海）有限公司，上海 201203）

药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除了活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。十二烷基硫酸钠（SLS）是一种常用的药用辅料，它是阴离子表面活性剂，可作为药品的增溶剂、乳化剂、皮肤穿透剂、片剂和胶囊剂的润滑剂、润湿剂等，SLS 的应用可能会影响到药品的质量、安全性和有效性。本文对近年来十二烷基硫酸钠在药剂学、药物分析学等领域中的应用进行综述。

1 SLS 基本性质

十二烷基硫酸钠（sodium lauryl sulfate，SLS）是以十二烷基硫酸钠（C12H25SO4Na）为主要成分的烷基硫酸钠的混合物[1-2]。其易溶于水，在乙醚和氯仿中几乎不溶；pH 值为 7.0～9.5（10 g·L-1水溶液）；mp 204～207 ℃；密度为 1.07 g·cm-3（20 ℃）；HLB 值（亲水亲油平衡值）约为 40；表面张力为 25.2 mN·m-1（0.5 g·L-1, 30 ℃ 的水溶液）；临界胶束浓度为 8.2 mmol·L-1（2.365 g·L-1，20 ℃）。

SLS 在正常贮藏条件下稳定[3-4]，在酸性条件下会水解成月桂醇和硫酸氢钠，如在 pH 2.5 或更低 pH 的水溶液中易发生水解，进而导致 SLS 有效成分含量下降。SLS 应置于密闭容器中，并在阴凉、干燥和远离强氧化剂的地方贮藏。SLS 是中等毒性物质[5]，能对皮肤、眼睛、黏膜、胃、上呼吸道产生刺激等急性毒性反应。长期、反复使用 SLS 稀溶液能造成皮肤干裂和接触性皮炎。长期吸入对肺部也有损害，可能发生肺部过敏和导致严重的呼吸道功能紊乱。动物静脉注射试验结果表明 SLS 对肺、肾脏和肝脏有明显的毒性反应。其细菌的诱变试验为阴性。郑琰晶等[6]研究发现 SLS 对水生生物有急性毒性影响。在制剂处方中，SLS 主要的不良反应是在局部应用时对皮肤、眼睛产生刺激。不能用于人体静脉注射[2]。研究显示，SLS 对人的口服致死量（LD50）约为 0.5～5.0 g·kg-1。对的小鼠的 LD50分别为 0.25 g·kg-1（i.p.）、0.12 g·kg-1（i.v.）；对大鼠的LD50分别为 1.29 g·kg-1（p.o.）、0.21 g·kg-1（i.p.）、0.12 g·kg-1（i.v.）。

2 在药物制剂处方中的应用

2.1 增溶作用

SLS 是分子中带有性质不同的亲水基和疏水基的两亲结构化合物，是一种在药物制剂中常用的增溶剂和助溶剂[7-8]。李华等[9]的研究表明，在阿司匹林片剂处方中添加 SLS 可以起到一定的增溶作用，促进阿司匹林的溶出。李野等[10]考察了 SLS 对槲皮素溶出度的影响，结果表明在偏碱性条件下，SLS 对槲皮素具有增溶作用。范永等[11]在研究 SLS 胶束体系对硝基苯的增溶作用中发现，硝基苯的增溶量随 SLS 浓度的增加而增加。杨玉婷等[12]研究了 SLS 对水飞蓟素体外溶出度的影响，结果显示 SLS 对水飞蓟素具有很强的增溶作用。于超峰等[13]采用 SLS 和介孔硅为载体制备了他达那非固体分散体，其中的 SLS 能明显提高药物的表观溶解度和溶出度。但 Guo等[14]在利托那韦片剂配方中使用了 SLS 以改善药品的润湿性，结果显示，样品在酸性介质中的溶解度却急剧下降。为了解释这种意外现象，Guo 等又开展了系统的研究，包括溶解度的测定、固有溶出度的测量、在人造胃和十二指肠装置中的溶出度测定以及固态表征等，结果表明是由于形成了难溶的利托那韦-SLS 复合物所致。由此可知，SLS 虽然是常规的增溶剂，但在不同的药物处方中也有反常情况出现，因此在药物研发过程中应予以关注。

2.2 崩解作用

在片剂中加入适量的 SLS 可提高片剂的润湿性能，加速水分的透入，增大药物的溶出速度，使片剂较快的崩解。张汉忠等[15]研究了多种崩解剂对复方磺胺甲基异噁唑片崩解时限的影响，发现同时使用 SLS 和干淀粉作崩解剂时更有利于片剂的崩解。

2.3 乳化作用

SLS 是乳剂中常用的乳化剂[16]，用于配制 O/W 型乳剂基质。SLS 的 HLB 值约为 40，常用量为 5～20 g·L-1，而过高的用量对其降低表面张力的作用甚微。常与其他 W/O 型乳化剂（单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦等）合用调节乳膏体系的 HLB 值，乳化效果更佳。汪振炯等[17]通过动态时间扫描实验证明，加入 SLS 有利于削弱淀粉分子之间的氢键作用力，促进淀粉与单体之间发生接枝反应，从而改善了淀粉胶乳液的黏结性能及稳定性。古丽巴哈尔·卡吾力等[18]通过正交试验设计法，以综合打分的方式筛选出孕酮（ progesterone）乳膏的优选乳化剂，它是由 50 g·L-1十二烷基硫酸钠和 10 g·L-1单硬脂酸甘油酯组成的混合乳化剂。易盼盼等[19]研究了 SLS 的用量对苯丙乳液性能的影响，结果显示，随着 SLS 用量的增加，乳液的凝胶率、乳胶粒子的粒径逐渐减小，粒径分布变窄，单体转化率、Zeta 电位绝对值和乳液黏度都逐渐增大，稳定性变好。

2.4 抑菌作用

SLS 可使细胞膜崩解，它与膜蛋白疏水部分结合并与膜分离。研究表明，高浓度的 SLS 还能够破坏蛋白质中的离子键和氢键等非共价键，甚至改变蛋白质的构象。SLS 对革兰阳性菌具有抗菌作用[20]，对抑制金黄色葡萄球菌更有效[21]。吕霞丽等[22]研究了消毒剂乙酰丙酸-SLS 对大肠埃希菌、耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌标准株 H37Rv 的杀灭作用，结果显示，一定浓度范围的乙酰丙酸-SLS 随着时间的延长，对大肠埃希菌、耻垢分枝杆菌的杀灭作用逐渐增强。

2.5 润滑作用

SLS 可在一般固体制剂中作为润滑剂[23-24]使用，一般用量为 10～30 g·kg-1[25]。Dun 等[26]将适量 SLS 应用于塞来昔布片剂的药用粉末混合物中，结果显示其润滑效率与硬脂酸镁相当，但不会降低片剂的可压性，此外，与含硬脂酸镁的片剂相比，含 SLS 的片剂还具有改善体外溶出度的作用。

2.6 防静电作用

研究表明，SLS 本身具有防静电能力[27]，适合应用于微丸包衣。在微丸包衣的大部分时间内，微丸表面处于微润湿状态，部分解离的 SLS 具有一定的导电性，有利于消除静电，一般在包衣液中加入 5～10 g·L-1的 SLS 就可以达到防静电的效果。

2.7 改进包衣粉或胶囊壳性能

包衣材料要求性质稳定、无毒、有弹性、不出现裂缝、不影响崩解，在包衣粉中加入 SLS 有利于改进包衣粉的性能[28-29]。此外，在明胶中加入 SLS 可以增加胶囊壳的光泽度。提示在原研处方解析中，如果原研参比制剂处方中含有 SLS 成分，也有可能是原研参比制剂包衣层或胶囊壳中含有 SLS，因此在制剂研究过程中要做综合全面的反向解析。

2.8 影响药物吸收

国际人用药品注册技术协调会（ICH）最新指南《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》中明确说明 SLS 可能影响药物的吸收，其影响药物吸收的风险应基于机制进行评估。何盛红等[30]用翻转肠囊法研究了吸收促进剂对小肠吸收苦参碱的作用，结果发现加入 2 g·kg-1的 SLS可增加苦参碱的离体小肠吸收。任静等[31]研究了吸收促进剂对绿原酸跨膜转运的影响，结果显示，SLS、牛胆盐、卡波姆3种吸收促进剂的促吸收能力依次递减：SLS ＞ 牛胆盐 ＞ 卡波姆。姚晓梅等[32]在不同促渗剂对氨氯地平凝胶透皮作用的比较试验中发现，10 g·kg-1的 SLS 和 20 g·kg-1的丙二醇均可不同程度地促进氨氯地平凝胶的透皮吸收作用，且两者联用效果更佳。但美国 FDA 发表的一篇文章[33]阐述了 14 种常用辅料对胃肠道渗透性的影响，其中指出当 SLS 用量小于 50 mg时，不会对西咪替丁和阿昔洛韦的吸收产生影响。Hansen 等[34]在研究颊黏膜药物渗透率时发现SLS 能够降低咖啡因和地西泮的通透性。上述研究结果说明 SLS 是否对药物吸收有促进作用不能一概而论，要具体药物具体分析。

3 在药物制剂分析中的应用及检测

3.1 对药物溶出度的影响

SLS 是药物溶出介质中常用的助溶剂之一，在《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》一书中提到“对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性，另外，由于表面活性剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响。使用标准化的或高纯度的表面活性剂可避免上述影响”。推荐使用 SLS 的质量浓度在 0.1～10 g·L-1内依次递增，特殊药品可适度增加用量。

在按照《中华人民共和国药典》配制 pH 6.8 的磷酸盐缓冲液介质时，加入 SLS 后会产生沉淀，这是由于钾盐与 SLS 反应所致。按照日本药典记载的方法配制 pH 6.8 的缓冲盐溶液并采用煮沸法（温度为 90～100 ℃）溶解 SLS，当温度稍微低于 30 ℃ 时不产生沉淀，这可能与钾盐的浓度低有关。按照《中华人民共和国药典》配制不含钾盐的 pH 6.8 磷酸钠缓冲液，可以避免沉淀的产生[35]。

3.2 对药物检测的增敏作用

SLS 具有荧光性，在药物检测过程中具有显著的增敏作用[36]。陈金娥等[37]建立了银杏叶片剂中测定槲皮素含量的 SLS 增敏荧光新方法，结果显示，SLS 在碱性（pH = 9.12）介质中对槲皮素荧光增敏效果最好，在最大激发波长 464 nm、最大发射波长 542 nm 处有强荧光发射峰。苏昌霖等[38]报道首先将 salophen（沙洛芬）与 uranyl（铀酰）结合成 uranyl-salophen 配合物，然后用十二烷基硫酸钠（SDS）为表面活性剂将配合物进行包裹，从而达到增敏检测的目的。许惠凤等[39]利用 SLS 改善反应微环境进行银离子的定量检测，在碱性条件下，在待测溶液中加入3, 3',5, 5'-四甲基联苯胺（TMB）与 SLS，利用紫外分光光度计测定反应后的溶液在 397 nm 处的吸光度值，实现了对待测溶液中银离子的定量检测。

3.3 SLS 在药物制剂中的含量测定方法

戴光琴等[40]采用 LC−MS 法测定非布司他片剂中的 SLS 含量，采用 Eclipse plus C18（100 mm ×4.6 mm，3.5 μm）色谱柱，以乙腈− 0.1 mol·L-1乙酸胺（体积比 50︰50）为流动相，采用电喷雾电离、单一离子检测模式，该法操作快捷、准确、重复性好。彭蔚等[41]采用亚甲蓝分光光度法测定了漱口水中 SLS 的含量，该法可以有效地将相应组分从色素中分离并检测。林丽琴等[42]采用HP−5（30 m × 0.53 mm，2.65 μm）毛细管柱，以氮气为载气，氢火焰离子化检测器，程序升温，直接进样，以十二烷醇为对照品，采用外标法测定非诺贝特制剂中 SLS 的含量。郝远等[43]研究了缬沙坦中 SLS 的含量测定方法，结果表明采用二维相关近红外光谱技术建立的定量模型具有较好的预测效果。王霞等[44]报道了一种依折麦布片剂中 SLS 的 HPLC 检测方法，色谱分析的填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相 A：选自水、甲酸、醋酸、醋酸铵或甲酸铵；流动相 B：选自甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；流动相 A 与 B 的体积比为 25︰75～75︰25，等度洗脱；检测器：电喷雾检测器；柱温：10～50 ℃；流速：0.4～2.0 mL·min-1；进样量：1～200 μL。舒梦等[45]采用电导法测定 SLS 的临界胶束浓度，并探讨了温度、氯化钠或乙醇等对临界胶束浓度的影响。

4 SLS 的质量标准及评价

4.1 各国药典 SLS 质量标准对比

SLS 作为常用的药用辅料，各国药典对其质量标准均有不同的规定和描述。例如：《中华人民共和国药典》和美国药典[46]对重金属含量提出了质量控制标准，日本药典[47]并没有予以控制；美国药典对烷基硫酸钠（sodium alkyl sulfate）含量提出了质量控制标准，而《中华人民共和国药典》和日本药典没有对此予以要求；日本药典对 SLS 水分提出了质量控制，而《中华人民共和国药典》和美国药典没有予以控制，其他指标基本一致。3个国家的药典对 SLS 质量标准对比见表1。

Table 1 Quality comparison of SLS in different pharmacopoeia表 1 SLS 各国药典质量标准对比

4.2 不同生产厂家 SLS 的纯度、粒度对比

SLS 是以十二烷基硫酸钠为主要成分的烷基硫酸钠的混合物[48]，其十二烷醇的含量能反映SLS 的纯度。从巴斯夫（中国）有限公司提供的数据看，国外进口 SLS 的纯度普遍高于国产的 SLS（表2）。杨玉倩等[49]在研究 SLS 对百乐来片溶出度测定结果的影响时发现不同厂家生产的 SLS对百乐来片溶出度有显著影响。吴建敏等[50]在研究 SLS 纯度对坎地沙坦酯溶出结果表明，在 SLS同系的离子型表面活性剂中，增溶能力随碳氢链的增长而增加，采用 SLS 作为溶出介质，坎地沙坦酯的溶出速度和溶出量与 SLS 自身的纯度、含有混合比例及碳链的长度有关。研究显示，SLS混合物中含有 14 碳链的成分比例越高其增溶能力越强，助溶效果越好。所以在使用 SLS 过程中要注意筛选生产厂家。

Table 2 Quality comparison of SLS from different manufacturers表2 SLS 各生产厂家质量对比 g·kg-1

ND：Not determined.

此外，Qiang 等[51]对 Spectrum 公司、Cognis 公司、Sigma 公司生产的 SLS 进行了电镜扫描，结果显示，3 个公司生产的 SLS 粒度分布差异很大。Spectrum 公司的 SLS 多数颗粒并不是球状，其长度大于 25 μm，一些聚集体的长度大于 150 μm。Cognis 公司的 SLS 大多数颗粒较大、多孔，为不规则的聚集体。Sigma 公司的 SLS 颗粒呈薄片状，表面有层状结构，颗粒直径约为 2 μm 至数百微米。在湿法制粒过程中，为了制得相同粒径的颗粒，不同粒度的 SLS 所需的水量和制粒时间也不同，例如：Spectrum 公司的 SLS 制粒时的用水量比 Cognis、Sigma 两个公司的 SLS 的用水量少。

5 展望

随着仿制药一致性评价工作的深入，药用辅料在制剂中的作用越来越突出，十二烷基硫酸钠在较多仿制药和创新药制剂中多有应用。SLS 具有增溶促渗作用，由于其在制剂处方中使用的比例一般不大，在低溶低渗药物中尤其需要定量分析其含量，并且要使用质量较好的 SLS，以确保仿制药与原研药物同质同效。SLS 作为一种多功能性的辅料，在未来的药学领域中将会得到越来越多的研究和应用。