中枢神经系统中星形胶质细胞与神经元损伤修复的研究进展

（湖北省当阳市中医院，湖北 当阳，444100）

1 前言

哺乳动物中枢神经系统结构及功能极为复杂，中枢神经系统中主要由神经元、神经胶质细胞等组成，由于其细胞的多样性导致了中枢神经系统结构功能复杂。

神经胶质细胞在1856年由德国科学家Rudolph Virchow首次提出，并命名为“neuroglia”，认为该细胞能与成熟的神经元发生联系、为其提供某些营养物质[1]，早期的组织学研究表明,将啮齿类动物大脑置于营养丰富的环境中，胶质细胞与神经元的比率将会提高,由此证明了神经胶质细胞在调节中枢神经系统功能占有重要作用[2]。神经胶质细胞是一大类细胞，根据其形态、功能等又分为小神经胶质细胞、大脑和脊髓中的巨噬细胞、雪旺细胞和少突胶质细胞，雪旺细胞和少突胶质细胞分别构成周围神经系统和中枢神经系统神经元的髓鞘；NG2-glia，一种典型的胶质细胞，可直接与突触发生联系；星形胶质细胞，目前认为是维持中枢神经系统结构功能稳定的主导者。

在上世纪中，最早的中枢神经研究利用经典的组织学染色方法从形态学中将神经细胞进行分类。直到1950年代早期，膜片钳技术出现，揭示神经元细胞膜的电流电压特性[3]。在1980年代，利用膜片钳技术研究电生理，星形胶质细胞又重新获得关注钳技术记录[4]显示了培养的星形胶质细胞上电压依耐性和配体依赖性离子通道的电生理特性[5]。分子生物学研究进一步证实在培养的星形胶质细胞中存在着大量神经递质转运所需的离子型受体与代谢型受体[6]。随后的研究改变了星形胶质细胞对中枢神经系统功能的传统认识，发现星形胶质细胞可感受神经活动，并可以被神经递质激活。基于细胞内的钙离子浓度的变化，应用胞内Ca2+成像技术证明了星形胶质细胞具有一种奇特的兴奋性。一系列研究表明，星形胶质细胞可以对神经元输入的各种信号，如化学递质(也称为gliotransmitters)、蛋白质和脂质等产生反应[7]。这表明，星形胶质细胞能与神经元在多种途径上产生联系，并影响着其形态功能。因此，星形胶质细胞成为全面研究中枢神经系统健康和疾病不可忽略的一个对象。本文描述了目前对星形胶质细胞正常的生理功能的理解,讨论了如何从生理差异方向探讨中枢神经系统损伤和疾病[8]。本文主要综述了星形胶质细胞在中枢神经系统的生理特性、功能[9]以及其与神经损伤修复的相关性。

2 星形胶质细胞生理特性

研究证据表明，星形胶质细胞在维持中枢神经系统生理功能方面占重要作用，参与了神经系统的维护和功能。星形胶质细胞能为神经元提供能量代谢产物[10]；调节血流量和血脑屏障[11]；控制细胞外离子、神经递质和液体的水平[12]；参与调节突触活动[7][13]。本节重点综述了星形胶质细胞的异质性、解剖学特点、细胞间联系方式、钙兴奋性。

随着人们对星形胶质细胞认识地加深，发现星形胶质细胞是一大类胶质细胞，含有多种异质群体，其细胞群发育、分子功能都不同，这种情况称之为星形胶质细胞的异质性[14]。早期利用电子显微镜，根据细胞存在灰质和白质中将星形胶质细胞分为成纤维星形胶质细胞（brous astrocytes）和原生星形胶质细胞（protoplasmic astrocytes）[15]。随后研究发现这两类星形胶质细胞亚型不仅仅是在其分布不同，其形态与分子结构功能也不一样[16]。纤维星形胶质细胞表面光滑，常与轴突平行分布。纤维星形胶质细胞比原生星形胶质细胞长，并可与邻近轴突发生联系[16]。原生星形胶质细胞存在诸多不同特性。他们可从胞体处形成一些精细而复杂的分支，这种分支占细胞质体积的50-60%、占细胞表面积的80%左右[17]。免疫组织化学发现，纤维星形胶质细胞和原生星形胶质细胞中中间丝状体神经胶质酸性蛋白 (glial brillary acidic protein，GFAP)的表达有差别。GFAP在纤维性星形胶质细胞中表达较高，而原生星形胶质细胞中表达较低[18]。

星形胶质细胞异质性的另一个方面是基因表达模式。RNA原位杂交研究发现中枢神经系统中星形胶质细胞基因表达谱在每个部位是不同的[19]。多项研究使用不同方法证实了神经递质受体[20]、转运蛋白[21]、钾离子通道(Kir4.1)[22]、缝隙连接蛋白联接蛋白(Cx)43和30基因的表达的多样性[23]。

诸多研究证实星形胶质细胞对其周围环境比较敏感，尤其是对神经元。星形胶质细胞不产生一系列特定的功能受体,但其具体受体的表达取决于细胞所处的环境。这意味着星形胶质细胞可以通过调整受体类型表达式来检测同一解剖区域的神经元神经递质释放情况。最近研究显示不大脑不同区域，突触活动也可以控制星形胶质细胞的受体表达，影响胶质递质表面吸收动力学[24]。此外，在不同的大脑区域，结构发生变化和邻近神经元的活动对星形胶质细胞的形态学产生重要印象。例如，在大鼠下丘脑视上核（hypothalamic supraoptic nucleus，SON)，含能分泌催产素(oxytocin，OT)和垂体后叶加压素（vasopressin）神经元，90%的神经元被星形胶质细胞覆盖。然而，在神经元开始分泌时，该部位的星形胶质细胞减少到70%时神经元开始停止分泌。在相同的生理条件下，星形胶质细胞覆盖的催产素神经元突触也显著降低，这都说明星形胶质细胞通过某种方式影响着神经元的功能。此外，在其他大脑区域，如海马和皮层也发现类似现象。在海马中发现，突触的活化可通过突触前膜的星形胶质细胞中的代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）和钙通道调节突触可塑型[25]。如此，该活动又刺激了星形胶质细胞反应[25]，从而对其周围的兴奋性神经元的激活及其突触可塑性产生影响[26]。在皮层，刺激感觉性神经元可使兴奋性神经元和星形胶质细胞的形态学发生改变[27]。

研究发现在海马CA1区的星形胶质细胞具有被动电生理特性。用不同研究发现星形胶质细胞生具有不同的电生理特点，星形胶质细胞上表达的离子通道结构的差异性导致了这种现象。例如，K+通道中的Kir4.1大量表达在脊髓腹侧角的星形胶质细胞中，而背侧角的表达量较少。这暗示了钾离子缓冲速率在两个脊柱区具有显著差别。研究中枢神经系统中不同部位的星形胶质细胞的钙信号通路，发现星形胶质细胞Ca2+信号的性质和Ca2+依赖的信号通路在中枢神经系统不同区域也有不同特点。星形胶质细胞上活化的IP3-G蛋白耦合(GPCRs)受体可以动员Ca2+从内质网释放入胞质。因此,海马星形胶质细胞内Ca2+上升可使谷氨酸、肾上腺素、毒蕈碱、内皮素等物质活化。在小脑，星形胶质细胞内Ca2+增加可激活谷氨酸能和肾上腺素能受体。

星形胶质细胞在细胞形态、功能、电生理等方面都存在着异质性，而且这些差异常常与细胞所处的位置有关，澄清这些问题可能是重要的是有助于对这些细胞进行分类和发展他们的角色和功能的神经系统。

3 星形胶质细胞与神经损伤的关系

许多研究表明，星形胶质细胞参与各种中枢神经系统的变化以应对不同类型的损伤或疾病。这些病理反应的主要形式是激活星形胶质细胞。在活化的星形胶质细胞中，其典型特征包括肥大、增生、胞质内蛋白积累，特别是GFAP。

星形胶质细胞的活化是一个复杂而短暂的动态过程，其发展方式取决于中枢神经系统和周围神经系统损伤的严重程度、性质、病理变化等[28]。早期认为神经胶质过多症最初描述为神经胶质细胞选择性地出现在损伤的神经元周围，通常表现为神经胶质细胞呈纵向流动、逐渐建立神经元原始自然结构组织。反应性星形胶质细胞常位于病变远端，逆向移动，促使神经元恢复。神经胶质增生常出现在伴随严重的组织损伤和与血脑屏障破坏有关的情况，如创伤性损伤。这种类型的反应星形胶质细胞常位于损伤部位近端，反应性星形胶质细胞重组最终导致永久性神经胶质疤痕的形成。目前认为这种分类具有一定的局限性，现已有研究表明，急性和损伤均能引发疤痕组织形成、重新排列，慢性疾病可以引起缓慢改变的组织变化[28]。

利用颅脑成像技术发现在大脑损伤处出现活化的原生星形胶质细胞层[29]，在刀刺损伤时，活化的星形胶质细胞中免疫蛋白GLT-1/EAAT2 S100b、GFAP获得性增生性[29]。在其他急性损伤中,如局灶脑缺血,星形胶质细胞在损伤地区表现出了相似的反应[30]。这说明在急性中枢神经系统损伤中，灰质中成熟的星形胶质细胞能激活星形胶质细胞。

星形胶质细胞的形态学变可能影响神经元的活动，例如，在下丘脑，星形胶质细胞生理降低突触的覆盖程度，最终能降低突触在泌乳功效。活性的星形胶质细胞激活后，可通过胞内Ca2+信号途径和胶质递质信号影响神经元与血管的联系[31]。活化的星形胶质细胞通常被认为是神经炎症反应的迹象，即发生在大脑实质的“非典型”炎症过程，发生在大脑实质，不涉及外周免疫系统，除了T细胞从血液里渗透进入脑实质。事实上，星形胶质细胞和小胶质细胞，是先天免疫系统在中枢神经系统的关键炎症感受器。通常认为，研究引起的病理条件下,如微生物感染、伤害或变性。事实上，星形胶质细胞反应微生物感染通过识别守恒的主题表达的各种病原体，包括细菌真菌、原生动物以及病毒。此外，在受伤或疾病,星形胶质细胞可以感觉到内生发布的“危险信号”，通常提醒免疫系统受损的细胞[32]。星形胶质细胞长能识别特殊的蛋白标志物，如各种toll样受体(TLR)家族的成员。TLR激活星形胶质细胞可快速启动免疫反应，促进多种介质分泌，特别是细胞因子和趋化因子。研究发现在体外和脑组织中有记忆能力的星形胶质细胞能产生细胞因子IL-IL-6、IL-10、干扰素肿瘤坏死；趋化因子。这些介质能激活邻近的神经胶质细胞从而促进免疫细胞血液循环，从而放大了损伤部位在中枢神经系统免疫反应。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种慢性神经退行性疾病，其特点是进行性皮质脊髓运动神经元的损失。可有多种临床表现，早期症状与脊髓(束状、震颤、肌无力)或球(吞咽困难,构音障碍)运动神经元损伤相关。虽然认知功能受损情况较少见，但约有15%的患者出现额颞叶痴呆，出现行为、语言异。随着疾病的发展，病情发展快速，常导致病人在3-5年内死亡。ALS约5-10%的实例都与各基因突变有关，包括超氧化物歧化酶1(SOD1),TAR DNA binding protein 43(TARDBP)[33]等。从神经病理的角度来看，SOD1突变转基因小鼠的临床表现相关的脊髓运动神经元的变性，伴随着大规模的反应性胶质增生。此外，在这些模型中，存在SOD1夹杂物已被证明在运动神经元以及各种神经胶质的亚种。利用嵌合体小鼠表明胶质细胞可能与运动神经元变性和疾病进展提供了研究嵌合体小鼠，认为运动神经元变性是一个非细胞自身调节的过程,涉及到邻近的神经胶质细胞，尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞。这说明星形胶质细胞参与ALS的病理改变。

4 小结

星形胶质细胞为中枢神经系统的重要组成之一，其结构功能具有异质性，具有钾离子通道，其维持中枢神经系统正常结构与功能可通过多种途径来完成，如为神经元提供营养物质，与神经元形成缝隙连接、通过胶质递质来完成与神经元的联系，通过细胞内钙信号途径参与神经炎症反应、释放炎症因子、扩大炎症反应，参与神经变性疾病的发生发展。充分认识星形胶质细胞的生理功能，了解其病理反应，能使我们对中枢神经系统认识更为明了，对疾病诊治具有更为重要的意义。