不同分子分型乳腺癌超声BI-RADS征象分析及其相关性研究*

周成香，刘健，苟博，胡静，黄蓉飞

610500 成都, 成都医学院临床医学院/第一附属医院 超声科(周成香、刘健、苟博、胡静)，病理科 (黄蓉飞)

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其分子生物学表达存在着很大差异，以致其发生、发展、化疗疗效以及预后均存在差异[1-4]。在我国乳腺疾病的影像学检查中，超声检查扮演着重要的角色，已成为乳腺肿瘤筛查、诊断以及治疗前后随访观察的首选方式，但通过无创的影像学方法进行术前评估乳腺癌的分子分型尚在探索阶段。本研究采用2013年美国放射学协会颁布的新版乳腺超声报告和数据系统(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)分析不同分子分型乳腺癌所具备的BI-RADS 征象，根据其典型征象初步判断乳腺癌的生物学特性，旨在用无创的方法为术前判断乳腺癌的分子分型提供有价值的信息，并进一步预判乳腺癌的分子分型，以助于临床医生制定相应的治疗方案以及评估预后。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2018年2月至2020年1月在成都医学院第一附属医院收治入院并进行乳腺癌手术的女性患者160例，均为单侧乳房单发结节，共160个肿瘤结节。年龄范围为31～78岁，平均年龄为(50.03±11.57)岁。纳入标准：临床资料完整，超声图像质量清晰，肿瘤为原发病灶且经过手术行病理组织学证实，有免疫组织化学检查结果。排除标准：妊娠和哺乳期妇女；既往有乳腺相关手术史、放化疗史的患者；2个及以上乳腺癌病灶；双侧乳腺癌；肿瘤为复发病灶或转移病灶；术前超声诊断时间1个月以上；超声图像不清晰；免疫组织化学检查结果不明确者。所有的临床资料及超声图像均由同一名研究者进行分析校对。研究获得医院伦理委员会批准(批号：2020CYFYIRB-BA-109)。

1.2 研究方法

采用GE Logiq E9超声诊断仪，ML6-15线阵探头, 频率6～15 MHz。患者取标准仰卧位，使用高频线阵探头，适当调节图像深度、增益及聚焦点的位置和范围，使超声成像质量最佳，检查者按乳腺超声检查规范扫查，避免跳跃式扫查造成漏诊。发现肿块或异常回声区时按BI-RADS分类标准[5]观察并记录其形态、大小、肿块方位、边缘、内部回声、后方回声、微钙化、腋窝淋巴结等二维征象，同时扫查双侧腋窝及锁骨上下区域，观察淋巴结的二维征象，采集并存储图像，必要时采集动态图像以备后期分析。

1.3 乳腺癌病理及分子分型

所有乳腺癌标本送病理科行HE染色和免疫组织化学检查，并按照WHO标准进行组织学分类与分级[6-7]，I级提示肿瘤分化好，II级提示肿瘤分化中等，III级提示肿瘤分化差。采用SP 法，按照试剂盒说明书进行免疫组织化学染色检测，按诊断标准判读乳腺癌雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕酮受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)和 Ki-67等分子生物学指标。根据2015年St.Gallen国际乳腺癌会议的专家共识[8]，乳腺癌分子分型分为4型(表1)。

表1 乳腺癌的分子分型标准

1.4 统计学分析

统计软件SPSS 25.0用于统计描述与推断，定性资料采用频数、百分比描述，组间比较采用精确概率法及χ2检验，组间百分比的两两比较采用Bonferroni法进行检验水准的矫正，检验水准α=0.05，当P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 乳腺癌分子分型与患者年龄和肿瘤平均最大径的关系

160例乳腺癌中各分子分型所占比例分别为：Luminal A型58例(36.25%)，Luminal B型40(25.00%)，HER2过表达型34例(21.25%)，三阴性型28例(17.50%)。不同分子分型患者的年龄及肿瘤平均最大径分布情况见表2。如表2所示，4组病例两两比较，不同分子分型的乳腺癌发病年龄差异无统计学意义(P>0.05);Luminal A型和Luminal B型乳腺癌平均最大径偏小(20.00±5.53 mm，21.18±4.56 mm)，而HER2过表达型和三阴性型乳腺癌平均最大径为(26.92±6.45 mm，28.61±7.53 mm)，4种分子分型两两比较，Luminal A型和Luminal B型均与HER2过表达型和三阴性型差异有统计学意义(P<0.05)，而Luminal A型和Luminal B型之间，以及HER2过表达型和三阴性型之间差异无统计学意义。

表2 不同分子分型乳腺癌患者年龄及肿瘤平均最大径分布情况

2.2 不同分子分型乳腺癌的病理学分类

病理结果显示，160例乳腺癌中导管内癌5例(3.13%)，浸润性导管癌123例(76.87%)，浸润性小叶癌1例(0.63%)，髓样癌1例(0.63%)、混合型乳腺癌20例(12.50%)，其他恶性类型乳腺癌10例(6.25%)。组间比较采用精确概率法分析，结果显示χ2=18.165,P=0.130,组间差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 不同分子亚型乳腺癌的病理学分类[N(%)]

160例乳腺癌病理组织学分级由低到高分别为I级9例(5.63%)，II级118例(73.75%)，III级33例(20.63%)。其中Luminal(A、B) 型以II级占比最多，I级相对较少，III级最少，HER2过表达型和三阴性型均为II级和III级，4种分子分型两两比较，后两者病理组织学分级与Luminal A和B型相比差异有统计学意义(P<0.01)(表4)。而Luminal A型与B型之间，以及HER2过表达型与三阴性型之间的差距无统计学意义(P<0.05)。

表4 不同分子分型乳腺癌的组织学分级情况[N(%)]

2.3 乳腺癌超声BI-RADS征象与其分子分型的关系

最大径>20 mm的肿瘤中，Luminal (A、B)型占比偏小，分别为37.93%、42.50%，而HER2 过表达型及三阴性型占比为79.41%、82.14%，Luminal A型和B型分别与HER2 过表达型和三阴性型之间差异有统计学意义(P<0.001)；后方回声衰减：Luminal A型、Luminal B型、HER2 过表达型及三阴性型所占比例分别为67.24%、52.50%、26.47%、21.43%，其中Luminal A型分别与HER2过表达型和三阴性型之间差异有统计学意义(P<0.001)；后方回声增强：以上4型肿瘤分别为8.62%、22.50%、8.82%、42.86%，三阴性型乳腺癌分别与Lminal A型和HER2过表达型之间差异有统计学意义(P<0.001)。HER2过表达型乳腺癌出现微钙化的比例最高，分别与Lminal A型、Lminal B型、三阴性型乳腺癌之间差异有统计学意义(P<0.001)(表5，图1～4)。

表5 不同分子分型乳腺癌的超声BI-RADS征象[N(%)]

(Table 5 continues on next page)

3 讨 论

世界卫生组织国际研究中心统计[9]，作为目前全球女性患病率最高的恶性肿瘤，乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，分子分型存在着极大的差异，以致其生物学行为、组织病理学改变、影像学改变、临床治疗方案以及预后均存在差异。目前在临床上大多按照免疫组化来代替基因谱分析法划分乳腺癌分子分型，但此检测方法是一种有创检查，势必会增加病人的痛苦和经济负担。随着超声设备的不断更新，使乳腺肿瘤的超声诊断由形态学逐渐向功能学进展。以往的研究中应用超声新技术分析超声征象与乳腺癌的分子分型的相关性比较多，具有一定的针对性，但对全面分析各型乳腺癌的超声征象相对不完善。本研究旨在通过无创手段判断乳腺癌BI-RADS超声征象与分子分型指标的相关性，对术前更准确地判断乳腺肿瘤的生长、发展，制定治疗方案、判断预后起一定的参考作用。

3.1 乳腺癌的发病年龄及肿块大小

本研究结果显示各分子分型乳腺癌的发病年龄差异无统计学意义(P>0.05)，这可能是由于乳腺癌发病较为隐匿，多数患者发现乳房肿块时来就诊，肿块已>20 mm，因此各分子分型乳腺癌患者发病年龄差异无统计学意义。

乳腺恶性肿瘤最大径是影响肿瘤生物学行为的重要因素，根据乳腺癌的临床分期，乳腺肿块最大径≤20 mm时，肿瘤主要处于Tis或T1期，最大径>20 mm时，肿瘤大多处于T2～T4期，提示肿瘤最大径为20 mm是生物学转折点。本研究发现，肿块平均最大径>20 mm的Luminal A型(22例，37.93%)和Luminal B型(17例，42.50%)乳腺癌所占比例明显低于HER2型 (27例，79.41 %)和三阴性型(23例，82.14%)，提示肿瘤大小与其分子分型有相关性，与王会凤[10]的研究一致，推测可能与雌激素受体ER、PR有关。

3.2 肿块的病理学分类与分级

本研究结果表明各型乳腺癌的病理学分类差异无统计学意义，分析其原因可能是由于本研究样本量较少导致结果出现偏倚。乳腺癌组织学分级则显示Luminal A型和Luminal B型更倾向于低级别，HER2过表达型和三阴性型更倾向于高级别(P<0.05)，可能是由于HER2过表达型和三阴性型乳腺癌分化程度低，侵袭性强，因此组织学分级高，恶性程度高，预后差[7,11]。

3.3 肿块形态

根据BI-RADS超声词典[5,12]，肿块形态分为规则和不规则，肿块表面光滑或有<3个波状起伏判定为形态规则，反之则为形态不规则。本研究结果显示大部分恶性肿瘤的形态都呈不规则形，这与大部分乳腺恶性肿瘤的生长规律一致，提示肿瘤生长速度和向周边浸润程度不一致[12-13]。同时本结果提示三阴性型乳腺癌的肿块形态主要呈规则形，与前3者相比差异有统计学意义，推测可能是由于三阴性型乳腺癌生长迅速，与周围组织未能形成明显的基质反应[14]。

3.4 肿块边缘

肿块边缘包括光整和不光整(模糊、成角、微分叶、毛刺)，根据2013版BI-RADS描述词，“模糊”中包括“高回声环”。既往研究显示,乳腺恶性肿瘤边缘多出现模糊、成角、微分叶、毛刺等征象，提示肿瘤呈侵袭性生长，尤其以根部粗大、尖端细小的毛刺征更具有典型恶性征象[15]。本研究结果显示Luminal A和B型乳腺癌边缘毛刺征(34.48%、40.00%)的比例明显高于HER2型、三阴性型乳腺癌(14.71%、28.57%)，肿瘤边缘光整的乳腺癌中三阴性型所占比例明显高于其余3种分型，差异有统计学意义(P<0.05)。推测其原因可能是由于Luminal(A、B)型乳腺癌组织学分级低，肿瘤细胞与相邻正常组织长期交错所致；而三阴性型乳腺癌组织学分级高，肿瘤细胞增殖快、生长迅速，肿瘤边缘较少诱发基质反应，导致其边缘光整[16-18]。

3.5 肿块内部回声

根据BI-RADS描述术语，以乳腺内脂肪组织回声为标准，将肿瘤内回声分为高回声、低回声、无回声和不均匀回声。由于纳入本次研究的肿块高回声主要存在于不均匀回声结节，故主要分析了无回声、低回声和不均匀回声结节。本组病例中低回声结节所占比例最大，并主要分布在Luminal(A、B)型和HER2型乳腺癌中，可能与肿瘤细胞内HER2表达较高有关。既往研究显示,HER2表达越高，其纤维母细胞含量越高，对超声波的反射和衰减则越多，当肿瘤细胞内纤维母细胞比例>75%时，声像图显示以低回声为主[17,19]。其次肿瘤内部有不均匀回声，且最大径>20 mm的三阴性型乳腺癌更容易出现该征象。推测可能为该型肿瘤病理组织级别高、肿瘤细胞生长迅速，内部新生小血管发育不良导致肿瘤组织缺血坏死，内部出现坏死液化有关，以至本型肿瘤以不均匀性混合回声为主[20]。

3.6 微钙化灶

乳腺肿瘤内微钙化是指最大径<0.5 mm的砂砾样钙化。既往研究表明微钙化与坏死肿瘤细胞碎片、肿瘤组织矿化和活细胞的钙磷代谢异常、钙盐沉积有关[21]，以散在分布和簇状分布较多，微钙化的出现往往提示肿瘤的恶性可能性大[22]。有研究表明HER2表达阳性的肿瘤微钙化比例较高，两者呈正相关，与HER2表达阴性的肿瘤相比差异有统计学意义(P<0.05)[23-25]。本组资料中HER2过表达型出现微钙化的比例较其它3组分型高，与多位学者[23-26]研究结果相似。

3.7 肿块后方回声

本组病例中Luminal A型、Luminal B型乳腺癌后方回声均以衰减为主，占比为(39例， 67.24%)、(21例，52.50%)，三阴性型以后方回声增强为主(12例，42.86%)。究其原因可能是Luminal(A、B)型乳腺癌分化较好，恶性程度相对较低，生长发展过程中产生的胶原纤维较多，肿块对超声波能量反射和衰减较多导致其后方出现回声衰减比例较高[27]；而三阴性型乳腺癌内肿瘤细胞相对较多且增殖活跃、生长迅速，肿瘤内部声阻抗差相对较小、对超声波声能的反射和衰减较小，以至肿瘤后方以回声增强多见。

3.8 腋窝淋巴结转移

既往多位学者曾对乳腺癌腋窝淋巴结转移情况进行研究[28]，结果分歧较大。Kim等[29]和Lpe等[30]研究结果显示 Luminal B 型和 HER2 过表达型乳腺癌的腋窝淋巴结转移阳性率较高，Bao等[31]的研究结果与二者一致。本研究则显示HER2型乳腺癌更易出现腋窝淋巴结转移，Luminal A型乳腺癌则出现腋窝淋巴结转移概率较低。

综上分析，乳腺癌BI-RADS征象与其分子分型有一定相关性，但由于乳腺癌早期发病比较隐匿且本研究样本量较少，可能导致患者年龄、肿瘤大小以及超声征象的分析出现一定差异，本课题组将在后续研究中进一步扩大样本量进行统计分析。了解乳腺癌各分子分型的典型超声征象，有助于超声医师更早、更准确的诊断乳腺癌，为临床医师制定治疗方案和评估肿瘤预后提供更有价值的影像学依据。

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