深低温停循环脑保护理论基础及保护策略研究进展

吴锐 刘志刚（通讯作者）

（中国医学科学院北京协和医学院泰达国际心血管病医院 天津 300451）

1.背景

降温对体外循环的器官有保护作用这一理念源于低温可以降低机体氧耗及能量代谢这一朴素观点。1950 年Bigelow 在狗的动物实验中建立了20℃下体外循环的活动物模型[1]。1952 年美国医生John Lewis 首次应用腔静脉阻断和全身中等低温（26℃）的技术，成功进行了世界上第一例人类的心内直视手术[2]。就此相应的深低温停循环（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）在20 世纪50 年代开始逐步发展[3]，1975 年Griepp 第一次分享了他用低温保护脑组织实行主动脉弓置换术的经验。DHCA脑保护技术在20 世纪70 年代得到普及[4]。其优势是可以为复杂心外科手术提供无血术野、通过降低氧耗和能量消耗发挥器官保护作用。有研究表明，DHCA 后一过性和永久性的神经功能障碍的发生率高达8%和9.3%[5-6]，主要包括术后精神错乱、焦虑、谵妄、意识不清、中风和昏迷等。

从DHCA 诞生的那一刻起，关于其伴随的器官损伤尤其是脑损伤的研究热度一直不减。现有观点认为应用DHCA 安全停循环时间为20 ～25min，停循环时间在45 ～60min 会加大脑损伤风险[7-8]。在研究清楚损伤机制之前找到行之有效的脑保护方法并制定理想的脑保护策略不仅可以降低目前DHCA 围手术期相关脑损伤的发病率及病情严重程度，还可适当扩大DHCA 的应用范围。本文将主要从DHCA 脑保护的理论基础及脑保护策略研究进展做一综述。

2.深低温停循环脑损伤的保护策略

DHCA 脑损伤的保护策略可分为药物性保护策略与非药物性保护策略。药物干预DHCA 相关脑损伤的主要通过针对目前已经了解的机制增强保护性机制，阻断、延缓损伤性机制达到目的。临床上应用药物防治DHCA 脑损伤总体疗效并不理想。药物的有效性及毒性，药物的使用规范，药物的临床验证，有待进一步明确DHCA 脑损伤机制，开发更具有针对性的新药。DHCA 相关脑损伤生化标志物的研究，有助于脑损伤的诊断并及时干预。与此同时DHCA 相关脑损伤的非药物性保护策略也在快速发展同时存在一些争议，在具体机制研究清楚之前，制定严格规范的非药物保护策略意义重大。

2.1 深低温的必要性

中低温停循环联合选择性脑灌注减少体外循环时间和降低再次开胸率的同时，与深低温停循环相比在器官损伤方面并未有明显差异。同时，中低温停循环并未增加脑损伤风险，更加适用于当前外科手术[9-10]。这可能是因为深低温降低了红细胞的携氧能力和血管的自我调节能力。近期有研究表明深低温停循环与中低温停循环技术在损伤生物标志物水平和保护生命器官凋亡能力方面无显著性差异[11]。中低温停循环结合顺行脑灌注可以安全地应用于全主动脉弓置换术，并提供足够的神经和内脏器官保护[12]。手术时长势必影响温度的选择，对不同的患者采用个性化的低温保护策略对脑保护更加有利，满足手术时长要求的同时，避免低温带来的损伤。对不同温度停循环联合其他脑保护措施的脑保护效果有待进一步研究。

2.2 是否联合选择性灌注

可以肯定的是选择性脑灌注可以维持接近正常的脑代谢、维持细胞结构、降低颅内压、减少脑水肿和组织酸中毒。在停循环过程中，通过选择性脑灌注技术进行顺行或逆行脑灌注，可减少脑缺血的程度，适当提高停循环温度，从而减少过度低温对机体的损伤，一度为心脏外科医生带来了希望。然而，选择性脑灌注尚未达到预期效果，甚至有一些研究者认为，当深低温停循环时间控制在一定范围内，单纯深低温停循环比深低温停循环联合选择性脑灌注技术更有优势。2014 年发表于Circulation的一项随机对照试验认为DHCA 和顺行性脑灌注对术后脑损伤的影响没有显著差异[13]。

2.3 灌注方式的选择

DHCA 联合顺行脑灌注相较于联合逆行性灌注的优势之一是符合生理的脑灌注方式，但易出现栓子、神经损伤、血管损伤以及手术操作困难等使脑血流自主调节机制紊乱，引起脑血管收缩[14]。DHCA联合逆行脑灌注可以维持颅内低温，提供代谢支持，运走有毒代谢产物，避免术野插管的增加。目前大部分文献认为两种灌注方式病死率和神经系统并发症的发生率无明显差别，神经系统并发症是由于微栓而不是脑保护技术本身引起[15]。也有观点认为深低温停循环的逆行性脑灌注是一种简单、有效的脑保护技术，对外科领域的干扰最小，还可降低栓塞风险。在应用深低温停循环的半弓置换术中，逆行性脑灌注作为首选脑保护灌注策略[16]。逆行性脑灌注可降低术后脑卒中的风险在另一研究中也得到证实[17]。

多项研究表明单侧顺行性脑灌注及双侧顺行性脑灌注对认知能力、术后脑卒中率和死亡率的影响统计学上无差别[18-19]。当考虑诸如颈动脉狭窄，中风病史或解剖变异时灌注单侧或双侧顺行性脑灌注仍然有争议。有学者推荐使用单侧顺行性灌注，因为其操作简单，对弓支血管的操作也较少[20]，可降低血管损伤风险。但大于一定时长单侧顺行性脑灌注效果难以保证。有研究显示大于25min 的停循环，双侧顺行脑灌注显示出更佳的脑保护效果[21]。单侧顺行性脑灌注在长时间循环停止期间有效性和安全性还需要更多的研究及证据支持[22]。做针对性的术前检查，制定个性化方案，可以在保证灌注效果的同时选择更简单易行的操作。

3.展望

DHCA 对脑组织具有一定保护意义，但同时也产生不同程度的损伤。由于潜在机制还不完全清楚，最理想的体外循环和脑保护兼顾方案还没有统一共识，进一步减少脑损伤并发症仍然很困难。现阶段除了进一步研究DHCA 脑保护与脑损伤的机制外，当下制定个性化的、标准化的脑保护策略更为可行。多中心合作，采用随机对照研究相对同质患者之间各种灌注策略的不同效果。明确DHCA 不同的保护策略的相对适应症和相对禁忌症，通过完善术前评估及术后检查，制定不同的个性化方案。