慢性乙肝患者妊娠期抗病毒药物治疗进展

谢玉欢 吴锦华

（广东省妇幼保健院 广东 广州 510610）

乙型病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒（viral hepatitis B，HBV）引起的人类最常见的肝脏疾病之一。母体乙型肝炎病毒感染可能与妊娠并发症相互作用，导致严重和致命的危害。肝炎发作很常见，尤其是在产后，而且肝炎发作往往不可预测[1]。与其他不良妊娠结局相比，HBsAg 血清阳性与妊娠糖尿病、早产、胎儿生长增加和妊娠高血压疾病降低之间的相关性更强[1]。目前在我国乙肝孕妇的妊娠期管理尚缺乏有实际性的统一规范：①乙肝孕妇孕期服用核苷（酸）类似物缺乏数据，中国乙肝孕妇抗病毒治疗的安全性及不良反应的报道鲜见；②APR 数据只统计对胎儿的致畸影响，缺乏出生后的长期随访数据；③孕妇抗病毒治疗停药时间存在争议。因此，本文对慢性乙肝患者妊娠期抗病毒治疗进行综述。

1.慢性乙肝患者妊娠期抗病毒治疗药物

核苷（酸）类药物抗病毒药物通过抑制HBV DNA 的复制，能从本质上降低体内乙肝病毒的含量，还能促使HBeAg 的血清学转换，同时能够减少肝脏炎症的发生，并稳定转氨酶恢复至正常水平[2]。由于药物妊娠分级原因，目前妊娠期的抗病毒药物有拉米夫定、替比夫定和富马酸替诺福韦酯。

拉米夫定较早应用于治疗乙肝的抗病毒药物，为妊娠C级核苷类药物，长期服用可能出现众多不良反应，耐药性高且停药不当时容易导致病情再次反弹，目前在妊娠妇女中已经逐渐减少使用。

替比夫定（Telbivudine，LDT）：为左旋核苷（酸）类药物，是HBV 二条链合成的抑制剂，可明显抑制第二条链的合成，具有高度特异性，可以避免损害正常的细胞。因为这种高特异性的识别，使替比夫定具有良好的安全性。在动物研究中，将人体治疗有效剂量的6 ～37 倍LTD 给予兔子或大鼠时，并未发现致癌性和致畸性[3]。一项最新的荟萃分析纳入1725 例使用替比夫定的孕妇进行研究，其发现新生儿或胎儿毒性、自发性流产和新生儿缺陷的发生率均未见增加，由此证明了LTD 对于胚胎的具有良好的安全性[4]。此外，孕晚期替比夫定抗病毒治疗可以显著提高母婴阻断率，甚至可以达到零传播。在Zhang 等[5]的研究中，648 例高病毒载量孕妇在孕28 周至产后4 周随机接受16 周左右的拉米夫定、替比夫定或者安慰剂治疗，接受抗病毒治疗组婴儿阻断失败率为0，安慰剂组是2.84%。

替诺福韦酯（Tenofovir，TDF）：作为替诺福韦的酯类前药，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。替诺福韦口服吸收差，制成酯类前药能提高其口服吸收和细胞的摄取。替诺福韦在细胞肌酶的磷酸化后生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸。后者存在药理活性，是5'-三磷酸脱氧核苷酸的竞争抑制剂，其整合到病毒 DNA 后，由于缺乏3'-OH 导致DNA 延长受阻，从而抑制病毒复制。TDF 于2001 年10 月被FDA 批准首次上市，最初被批准用于治疗抗HIV 感染的治疗，后在对HIV 和HBV 双重感染患者接受TDF 抗病毒治疗的疗效分析显示TDF 也能显著降低血清HBV DNA 水平。国外研究报道[6]，妊娠4 ～9 个月期间的TDF治疗能降低HBV 的垂直传播率，并且在母亲和婴儿身上没有观察到严重不良事件，根据抗逆转录病毒妊娠登记处（Antiretroviral Pregnancy Registry，APR）数据显示，与以人群为基础的对照组相比，暴露于与乙肝治疗相关的抗病毒药物的孕妇没有观察到重大出生缺陷风险增加。国内学者也证实了TDF 具有良好的母婴传播阻断效果[7]。然而，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。研究发现[8]，乙型肝炎患者使用10 年的TDF 治疗，会导致5%的患者肾功能下降。此外，刺激近端小管损伤引起的磷酸盐损失会影响骨转换，增加骨密度损失。经长期TDF 治疗后，研究已发现骨髓密度下降，其中髋关节的骨髓密度下降最为明显[8]。产前使用抗逆转录病毒疗法的妇女的后代也有线粒体毒性和疾病的风险，需要对这些儿童进行随访研究[9]。

TDF 在国内上市不久，孕妇用药的有效性、安全性及不良反应却鲜有报道。然而APR 的数据仅对胎儿的致畸影响做了统计，缺乏长期随访数据，而且这些数据大部分来源于欧美人群。此前研究显示TDF 对欧美与亚裔人群可能存在疗效差异；但是乙肝孕妇人群使用TDF疗效是否存在人种的差异，该领域相关研宄甚少。

2.慢性乙肝患者妊娠中后期抗病毒治疗用药时机

高病毒载量与HBV 母婴垂直传播的高风险独立相关。对于高危母亲，至少在妊娠中期开始抗病毒治疗，即获得足够的时间抑制HBV DNA 水平[2]。此外，早给药能够控制母亲的肝功能，降低怀孕期间病毒复制的风险。目前的临床指南显示，需要抗病毒治疗的HBV 病毒载量范围为2×105～2×107IU/ml。一项关于不同妊娠时期HBV抗病毒治疗的系统回顾和网络Meta分析显示，在HBeAg 阳性的孕妇中，接受AVT 治疗的女性在减少母婴传播方面，中期开始治疗的效果优于晚期开始的效果[2]。因此，HBeAg阳性且病毒载量高（2×106IU/mL）的孕妇至少应接受抗病毒治疗。然而对于HBV DNA 水平低于2×105IU/mL 的孕妇，由于缺乏相关研究，该项Meta 分析无法评估孕妇HBV DNA 水平低于2×105IU/ml时母婴垂直传播的效果[2]。

3.慢性乙肝患者妊娠中后期抗病毒治疗停药时机

核苷（酸）类似物服用的孕妇停药时间，不同研究有不同的建议。例如，建议孕妇在分娩当天停药主要原因是有考虑到母乳喂养方面[10]；建议产后4 ～12 周停药是考虑到产后激素水平波动及分娩的应激，分娩后即停药存在导致病毒学反弹的可能，甚至导致肝脏损害加重，诱发重型肝炎，而产后4 周以上停药则能更好地保护肝脏平稳度过围生期[10]。因此，在确定抗病毒最佳停药时间这个问题上，还需要继续开展更多大规模、多中心性研究。

综上所述，慢性乙型肝炎病毒感染仍然是全球威胁，会造成严重的发病率和病死率。乙肝病毒主动-被动联合免疫是减少母婴垂直传播的有效方法，但对于高病毒载量的孕妇，仍存在母婴垂直传播风险。在可行的情况下，应在怀孕期间进行HBV病毒载量监测化。考虑到TDF 的效力、短期安全性和不易耐药性，TDF 应作为妊娠期抗病毒的首选药物，但需要对后代进行随访以确定其长期安全性。然而，启动抗病毒药物的最佳病毒载量界值是不明确的，需要进一步评估。