吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成*

2020-12-02聂磊，闫琳，韩超，2

广州化工 2020年22期

聂磊，闫琳，韩超，2

(1 华北理工大学化学工程学院，河北唐山 063210；2 唐山三友集团有限公司，河北唐山 063305)

在20世纪初，科学家发现许多天然产物中，都存在吡咯烷-2,4-二酮结构单元(图1)，其重要性逐渐引起了广泛的关注[1]。通过大量的研究发现，该类化合物表现出抑菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、除草等多种生物活性[2-4]。同时，吡咯烷-2,4-二酮类化合物，具有复杂的结构和多个手性中心，科研工作者对其合成方法、结构修饰和构效关系等进行了研究[5-6]。

图1 特氨酸的基本骨架

基于此，本实验以廉价的丙二酸二乙酯为原料，通过酸化，酯缩合、脱羧等反应，合成了一系列吡咯烷-2,4-二酮(Tetramic acid)类化合物[7]。此路线原料廉价易得，合成过程简单，利于推广。

1 实验

1.1 仪器与试剂

DF-101S集热式磁力搅拌器，巩义英峪仪器厂；Bruker-400核磁共振仪，Bruker公司；RV 10旋转蒸发仪，德国IKA集团；DHG 101-00电热恒温干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司。

L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，无水乙醇，氢氧化钾，丙二酸二乙酯，三乙胺，乙腈，甲苯，所有化学试剂均为分析纯级。

1.2 化合物1a的合成

图2 化合物1a的合成路线

在500 mL的圆底烧瓶中加入25.0 g(0.156 mol)的丙二酸二乙酯和100 mL的无水乙醇，充分搅拌。称取8.75 g(0.156 mol)氢氧化钾固体，研细之后，溶于100 mL的无水乙醇中，用恒压漏斗向圆底烧瓶中缓慢滴加刚配置好的氢氧化钾和无水乙醇溶液，注意观察圆底烧瓶。随着反应的进行，烧瓶体系中会逐渐地出现大量白色固体，氢氧化钾和无水乙醇溶液缓慢滴加40 min。反应1 h之后，在冰水浴中充分冷却，抽滤固体，无水乙醇洗涤，得到白色固体。母液进行浓缩，放入冰水之中冷却，进行抽滤，用无水乙醇洗涤，又可以得到一部分的白色固体化合物，将两次得到的白色固体化合物混合到一起放入烘箱中干燥。

在100 mL的烧杯中放入上一步骤制得白色固化合物再加入15 mL的水，在冰水冷却下充分搅拌使固体溶解，取13 mL浓盐酸，加入30 mL的水稀释，缓慢滴加到烧杯中，在滴加过程中烧杯的体系温度需要低于5 ℃，然后继续搅拌0.5 h。此时溶液中出现分层，将水层用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到无色液体化合物。

在100 mL的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷50 mL，二氯亚砜5 mL，丙二酸单乙酯3 mL，加热回流3 h。旋蒸蒸干溶剂，得到目标产物，无需纯化，直接用于下一步反应。

取250 mL的三口瓶，在100 mL的二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐4.58 g(0.02 mol)和三乙胺(0.044 mol)。冰盐浴条件下，缓慢滴加制备的酰氯3.0 g(0.02 mol)，然后反应6 h。缓慢加入稀释好的盐酸，调至pH=2。随后，二氯甲烷进行萃取，无水NaSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗品。提纯，石油醚和乙酸乙酯(2:1)为展开剂，得到化合物1a。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成

图3 化合物3a的合成路线

在50 mL的甲苯里，加入制备的乙醇钠(在5 mL的无水乙醇中，加入0.02 mol的钠)，将原料1a(0.016 mol)缓慢滴加到反应体系中。缓慢升温到60 ℃反应。反应完全之后，旋蒸除去甲苯，得到黄色固体。滴加稀盐酸，将反应体系酸化至pH=2，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到化合物2a，黄色固体。

将化合物2a放入烧瓶中，再加入60 mL无水乙腈和0.7 mL水，加热回流6 h。冷却之后，旋蒸干，用乙醚进行重结晶，得到化合物3a。采用以上述方法，制备了吡咯烷-2,4-二酮类化合物3b～3c。

图4 化合物3a～3c的结构

3a:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.31(m, 3H, ArH), 7.16(m, 2H, ArH), 6.71(s, 1H, NH), 4.25(m, 1H, NCHCO), 3.16(m, 1H, COCH2N), 2.94(d,J=22.4 Hz, 1H, PhCH2), 2.86(m, 1H, COCH2N), 2.70(d,J=22.4Hz, 1H, PhCH2)。

3b:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)4.81(m, 1H, CH), 3.20(s, 2H, COCH2N), 1.46(d,J=7.2 Hz, 3H, CH3)。

3c:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)8.05(s, 1H, NH), 3.90(m, 1H, NCH), 2.98(m, 2H, COCH2N), 2.18(m, 1H, CH), 1.06(d,J=6.8 Hz, 3H, CH3), 0.93(d,J=6.8 Hz, 3H, CH3)。

2 结果与讨论

图5 化合物1a的1H NMR图

我们对化合物中间体1a进行了结构检测，得到了其氢谱，对图谱进行分析。在CDCl3的溶剂中，δ=4.17 ppm，δ=1.25 ppm处，分别是两个乙基的亚甲基和甲基的氢。δ=3.15 ppm处的多重峰，是苄基的亚甲基的氢。δ=1.25 ppm处的多重峰，是两个羰基之间的亚甲基的氢。δ=4.85 ppm处的四重峰，是次甲基的单氢。δ=3.15 ppm处的双峰，是氮上面的氢。