推拿治疗小儿反复呼吸道感染疗效的Meta分析

邓依兰， 刘晓蒙， 娄媛媛， 周帅， 薛明新

（南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029）

反复呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）是儿科常见病，多发于0 ～5 岁的儿童[1]，该病是指患儿1年内发生上、下呼吸道感染的次数超出了一定范围的疾病[2-3]。本病以发热、咳嗽等为主要临床表现，具有反复发作，迁延不愈的特点[4-5]。近年来，该病的发病率为20% ～30%，且呈现逐年上升的趋势[6-7]。本病病因复杂，多与免疫功能、营养状况、微量元素、环境因素等有关。目前，针对反复呼吸道感染的临床治疗，以中药、抗感染、免疫治疗及营养治疗为主，其临床疗效欠佳，且存在患儿难以配合，抗生素耐药性上升，菌群失调，重复感染等弊端[8-9]。因此，反复呼吸道感染越来越成为临床研究的重要课题。

近年来，有关小儿推拿治疗反复呼吸道感染的研究逐渐增多，推拿既减少了药物的毒副作用，又避免了患儿承受针药之苦[10-15]。研究[10]发现，推拿可改善小儿反复呼吸道感染的症状、体征及临床疗效。研究[15]表明，推拿可有效增强患儿免疫系统功能，但是，目前尚未发现关于推拿对反复呼吸道感染免疫功能影响的系统评价。因此，本研究引入循证医学的观点，旨在通过对已发表的推拿治疗小儿反复呼吸道感染的文献进行全面检索和分析，系统评价推拿对小儿反复呼吸道感染免疫功能的影响，为临床及时有效地治疗小儿反复呼吸道感染提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1文献检索策略

通过计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数字化期刊全文数据库（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library 等数据库。检索时间从数据库建库至2020 年2 月。中文检索词为 “反复呼吸道感染”“小儿”“推拿”；英文检索词采用“repeated respiratory infections”“children”“massage”。根据不同数据库情况进行主题词联合关键词或自由词综合检索以确保检索的全面性和完整性。检索过程中参考检索出的文献，不断补充同义检索词。

1.2纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验；②研究对象：符合小儿反复呼吸道感染诊断标准；③干预措施：试验组为单纯推拿或推拿包含其他疗法，对照组为不包括推拿的其他疗法；④结局指标：临床有效率，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，安全性指标为不良事件发生率。

1.2.2 排除标准

①无法获取原文及数据不完整或错误的文献；②会议、个案报道、经验及动物试验文献；③重复发表的文献只取较早发表的1篇；④无明确诊断标准、纳入排除标准及推拿具体操作方法的文献。

1.3文献筛选与数据提取

由2 名研究者将检索到的文献导入Note Express 文献管理软件，查重后按照纳入、排除标准独立对文献进行初筛、全文阅读、文献核实、提取资料、交叉核对，对存在分歧的文献由第3位研究者决定是否纳入。资料提取内容包括：①基本资料，包括作者、发表年份；②患者基本信息，包括性别、纳入例数、平均年龄、平均病程等；③干预措施，包括试验组和对照组的治疗措施及疗程；④结局指标数据。

1.4纳入文献偏倚风险评估

采用Cochrane 评价手册Handbook 5.1.0进行偏倚风险评估：①随机序列产生（选择偏倚）；②分配隐藏（选择偏倚）；③治疗方案实施者的盲法评价（实施偏倚）；④研究结果测量者的盲法评价（测量偏倚）；⑤结局数据的完整性（随访偏倚）；⑥选择性报告研究结果（报告偏倚）；⑦其他来源（其他偏倚）。由2 名研究者独立对每篇文献进行偏倚风险评价，将纳入文献质量分为 “低偏倚风险”“偏倚风险未知” 和 “高偏倚风险” 共3 个等级，然后，进行交叉核对，若出现分歧则经由第3位研究者协商解决。

1.5统计分析

采用Revman 5.3 软件对所有数据进行Meta 分析。结局指标中，临床有效率是二分类变量，采用比值比（odds ratio，OR）进行分析统计量，并计算其95%置信区间（confidence interval，CI）。采用Z检验分析OR值，若P＜0.05，表示2组评价指标具有统计学差异；反之，则无统计学差异。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+为连续性变量， 采用均数差（mean difference，MD）进行分析统计量，并计算其95%CI。采用χ2检验和I2值分析文献的异质性，P＞0.10 或值I2＜50%时，表明各研究间同质性较好，采用固定效应模型；P＜0.10 或I2≥50%时，表明各研究间存在异质性，需要采用敏感性分析或亚组分析，进一步判断异质性来源。在排除明显异质性影响后，采用固定效应模型进行分析，若研究间异质性太大或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析；对不能进行合并的数据进行描述性分析。

2 结果

2.1文献筛选流程及结果

初步检索共获得相关文献305 篇。 其中，CNKI 有61 篇，万方有70 篇，维普有62 篇，CBM有112 篇，PubMed、Cochrane Library 有0 篇。导入Note Express 文献管理软件。 剔除重复文献166 篇，通过阅读标题、摘要排除文献68 篇，阅读全文，根据纳入、排除标准筛选后，最终纳入中文文献17篇。共1 839例受试者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入文献基本特征

纳入的17 个临床试验[11-27]共包含1 839 例患者，其中，治疗组930例，对照组909例，具体见表1。

2.3纳入文献质量评价

图1 推拿治疗小儿反复呼吸道感染文献检索与筛选流程Figure 1 Flowchart for screening literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

纳入的17项研究[11-27]中，3项[11，14，24]研究未对随机方案进行描述，10 项[12，15-16，18-19，22，24-27]采用随机数表法，1 项[13]采用RP 随机分配卡，1 项[21]研究采用门诊挂号末位数奇、偶随机分组，1项[17]研究采用自愿原则分组，1项[20]研究根据治疗方法的不同分组； 1 项[16]研究采用序列编号进行分配隐藏，1 项[13]研究使用不透光信封进行分配隐藏，3项[17，20-21]研究使用了不恰当的隐藏方法，其余12项[11-12，14-15，18-19，22-27]研究均未报告随机方案的隐藏；1项[14]研究采用了与试验组完全一致的类似方法，其余研究均未报告盲法的实施情况；2 项[13，16]研究报告有样本脱落的情况，所有研究数据结果完整，未发现有研究选择性报告结局及其他偏倚来源。见图2。

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率

14项研究[11-17，20-23，25-27]报道了临床有效率，共纳入1 568 例患者，其中，试验组790 例，对照组778例，异质性检验显示P = 0.03，I2= 46%，各研究之间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量，结果见图3。结果显示，与对照组相比，试验组临床有效率较高，且差异有统计学意义[OR =4.06，95%CI（3.05，5.40），P＜0.000 01]。

2.4.2 免疫球蛋白评分分析结果

2.4.2.1 对IgA的影响

12 项研究[12-16，18，20，22-24，26-27]报道了IgA 水平，共纳入1 311 例患者，其中，试验组655 例，对照组656 例，异质性检验显示P ＜0.000 01，I2= 97%，各研究之间存在明显的异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果见图4。结果显示，与对照组相比，试验组在增加IgA水平方面优于对照组，且差 异有 统 计学意 义[MD = 0.31， 95% CI（0.14，0.48），P = 0.000 4]。统计异质性较大，故进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后重新进行Meta 分析，将结果与未排除前进行比较，I2均≥75%，仍呈现较大的异质性。说明Meta分析结果稳健可信。

表1 推拿治疗小儿反复呼吸道感染纳入文献基本特征Table 1 The baseline data of the included literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

图2 推拿治疗小儿反复呼吸道感染纳入文献质量评价Figure 2 Quality evaluation of the included literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

2.4.2.2 对IgG的影响

13 项研究[12-16，18-20，22-24，26-27]报道了IgG 水平，共纳入1 412 例患者，其中，试验组706 例，对照组706 例，异质性检验显示P ＜0.000 01，I2= 98%，各研究之间存在明显的异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果见图5。结果显示，与对照组相比，试验组在增加IgG水平方面优于对照组，且差异有统计学意义[MD = 1.50，95%CI（0.93，2.06），P ＜0.000 01]。统计异质性较大，故进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后重新进行Meta 分析，将结果与未排除前进行比较，I2均≥96%，仍呈现较大的异质性。说明Meta分析结果稳健可信。

2.4.2.3 对IgM的影响

图3 推拿治疗小儿反复呼吸道感染临床有效率的Meta分析森林图Figure 3 Forest plot of Meta-analysis for the clinical effective rate of massage treatment for recurrent respiratory infection in children

图4 推拿治疗小儿反复呼吸道感染IgA的Meta分析森林图Figure 4 Forest plot of Meta-analysis for IgA in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

图5 推拿治疗小儿反复呼吸道感染IgG的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of Meta-analysis for IgG in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

11 项研究[12-16，18，20，23-24，26-27]报道了IgM 水平，共纳入1 193 例患者，其中，试验组596 例，对照组597 例，异质性检验显示P ＜0.000 01，I2= 89%，各研究之间存在明显的异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果见图6。结果显示，2 组差异无统计学意义[MD = 0.10，95%CI（-0.02，0.22），P= 0.11]。统计异质性较大，故进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后重新进行Meta 分析，将结果与未排除前进行比较，I2均≥79%，仍呈现较大的异质性。说明Meta分析结果稳健可信。

2.4.3 T细胞亚群评分分析结果

2.4.3.1 对CD3+的影响

5 项研究[12，14-15，18，26]报道了CD3+水平，共纳入571 例 患 者， 其 中， 试 验 组286 例， 对 照 组285 例，异质性检验显示P= 0.002，I2= 77%，各研究之间存在较大的异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果见图7。结果显示，与对照组相比，试验组在升高CD3+水平方面优于对照组，且差异 有 统 计学 意 义[MD = 3.12， 95% CI（1.41，4.83），P= 0.000 4]。统计异质性较大，故进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后重新进行Meta 分析，在排除文献[18]后，I2= 15%，逐一排除其余研究，I2均≥58%，说明对CD3+的影响结果的异质性主要来源于此文献。选用固定效应模型合并效应量：[MD = 1.85，95%CI（1.20，2.51），P＜0.000 01]。

图6 推拿治疗小儿反复呼吸道感染IgM的Meta分析森林图Figure 6 Forest plot of Meta-analysis for IgM in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

图7 推拿治疗小儿反复呼吸道感染CD3+的Meta分析森林图Figure 7 Forest plot of Meta-analysis for CD3+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.3.2 对CD4+的影响

5 项研究[12，14-15，18，26]报道了CD4+水平，共纳入571例患者，其中，试验组286例，对照组285例，异质性检验显示P= 0.000 8，I2= 79%，各研究之间存在较大的异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果见图8。结果显示，与对照组相比，试验组在升高CD4+水平方面优于对照组，且差异有统计学意义[MD = 4.62，95%CI（3.15，6.08），P＜0.000 01]。统计异质性较大，故进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后重新进行Meta 分析，在排除陈洁[26]文献后，I2= 31%，逐一排除其余研究，I2均≥77%，说明对CD4+的影响结果的异质性主要来源于此文献。选用固定效应模型合并效应量：[MD = 4.30，95%CI（3.60，5.00），P＜0.000 01]。

2.4.3.3 对CD8+的影响

图8 推拿治疗小儿反复呼吸道感染CD4+的Meta分析森林图Figure 8 Forest plot of Meta-analysis for CD4+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

5 项研究[12，14-15，18，26]报道了CD8+水平，共纳入571例患者，其中，试验组286例，对照组285例，异质性检验显示P＜0.000 01，I2= 93%，各研究之间存在明显的异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果见图9。结果显示，与对照组相比，试验组在降低CD8+水平方面优于对照组，且差异有统计学意义[MD = -1.57，95%CI（-2.77，-0.37），P=0.01]。统计异质性明显，故进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后重新进行Meta 分析，将结果与未排除前进行比较，I2均≥78%，仍呈现较大的异质性。说明Meta分析结果稳健可信。

图9 推拿治疗小儿反复呼吸道感染CD8+的Meta分析森林图Figure 9 Forest plot of Meta-analysis for CD8+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.3.4 对CD4+/CD8+的影响

4 项研究[12，14-15，27]报道了CD4+/CD8+水平，共纳入471 例患者，其中，试验组236 例，对照组235 例，异质性检验显示P= 0.004，I2= 78%，各研究之间存在较大的异质性，采用随机效应模型合并效应量，结果见图10。结果显示，与对照组相比，试验组在升高CD4+/CD8+水平方面优于对照组，且差异有统计学意义[MD=0.90，95%CI（0.47，1.32），P＜0.000 1]。统计异质性明显，故进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后重新进行Meta 分析，在排除王京良[12]文献后，I2= 0%，逐一排除其余研究，I2均≥66%，说明对CD4+/CD8+影响结果的异质性主要来源于此文献。选用固定效应模型合并效应量：[MD = 0.67，95%CI（0.42，0.93），P＜0.000 01]。

图10 推拿治疗小儿反复呼吸道感染CD4+/CD8+的Meta分析森林图Figure 10 Forest plot of Meta-analysis for CD4+/CD8+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.4 不良反应

1 项研究[13]报道了不良事件发生情况。因阳性事件发生较少，故仅作描述性分析。该项研究[13]提及试验组有3例患儿皮肤出现轻微发红。

2.4.5 发表偏倚

以临床有效率绘制漏斗图，见图11。结果显示，有2项研究所代表的点在95%CI之外，说明研究间存在异质性，且会影响纳入文献的发表偏移。其余研究主要集中在上部，1 项研究在中部，1项研究在下部，对称性较差，且漏斗图右下角出现缺角，说明纳入文献存在发表偏移。

图11 纳入研究的Meta分析漏斗图Figure 11 Funnel plot of Meta-analysis for the included studies

3 讨论

近年来，反复呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）发病率逐年上升[6，28-29]。反复呼吸道感染因其反复发作，缠绵难愈的特点，对小儿的身体健康及学习状况造成严重影响，给患儿家庭带来沉重的精神负担和经济负担。《素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。” 祖国医学认为，反复呼吸道感染属 “体虚感冒” 范畴，小儿形气未充，脏腑娇弱，对外邪的抵抗力较差，易致外邪侵袭发病。这与现代研究[7-9，28]的结果——机体免疫功能低下是儿童反复呼吸道感染的重要机制相契合。有研究[30-31]表明，发生反复呼吸道感染的患儿多存在外周血T 淋巴细胞水平下降，血清中免疫球蛋白含量偏低等状态。本研究中，试验组总有效率高于对照组，且差异有统计学意义，表明推拿疗法治疗小儿呼吸道感染的疗效显著，其原因可能与推拿可有效激发患儿免疫系统功能有关。

本研究对纳入的17 篇随机对照试验进行了Meta分析，发现试验组（含推拿治疗）较对照组（不含推拿治疗）可以更加有效地改善反复呼吸道感染患儿的临床疗效，升高IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平。与汤伟等[10]的报道结果相比，本研究纳入了数篇新文献，并且以临床有效率为基础，重点分析推拿对患儿免疫水平的影响，未对临床症状、体征进行重复分析。其中，IgA、IgG、IgM属免疫球蛋白，反应血清中抗体情况；CD3+、CD4+、CD8+属T 细胞亚群，主管细胞免疫，具有抵抗病毒和调节免疫系统功能的作用。但本研究仍存在着一定的局限性：（1）纳入的文献中涉及未对随机方法说明的文献，纳入研究仅1 项提及盲法，多数研究未提及分配隐藏，或采用了不恰当的分配隐藏，对文献质量的影响较大；（2）结局指标间存在明显的异质性，虽通过敏感性分析说明了异质性来源，但是，在一定程度上，仍然存在影响Meta 分析结果可靠性的可能；（3）所有纳入文献均为阳性结果，未检索到灰色文献，会产生发表偏移；（4）纳入研究的治疗方法，药物使用的剂量剂型、用法用量、疗程等缺乏统一性。

综上所述，本研究进一步验证了推拿治疗小儿反复呼吸道感染的疗效性及对免疫功能的影响。但在T细胞亚群指标分析上仍存在纳入文献数量较少、质量较低等问题，且试验组治疗方法未能进行统一。因此，今后需开展更多推拿治疗反复呼吸道感染的大样本、多中心的随机对照试验检测推拿对反复呼吸道感染患儿血清免疫指标的影响，进而研究其作用机制。