脑白质疏松发生机制及危险因素的研究进展

杜雪，于丹丹，赵敬堃

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001)

脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)最早由Hachinski等[1]于1986年提出，用来描述在神经影像学上看到的大脑半球白质异常表现，最常见于脑室附近或半卵圆中心，在电子计算机断层扫描上表现为低密度灶，在磁共振T2加权像和液体衰减反转恢复序列上表现为高信号区。随着影像学技术的进一步发展和LA检出率的升高，其相关研究越来越多。虽然有关LA的发生机制尚不明确，但有研究发现其可能为脑微循环障碍导致慢性低灌注、组织及神经损伤[2]，而血管壁病变可能是脑实质慢性低灌注、功能改变和缺血损伤的第一步[2-3]。LA的发生机制是LA的研究热点之一，人们在对LA发生机制研究的同时对于引起LA发生增加的相关危险因素也越来越关注。年龄、高血压、糖尿病等可能与LA相关的危险因素被广泛研究，其中有些危险因素是不可改变的，如年龄；而有些危险因素是获得性和可防治的，如高血压，因此了解LA的相关危险因素并进行针对性预防对LA的防治具有重要意义。LA是一种常见、被低估的致残原因，大多数LA发生隐匿无任何临床表现，但有研究表明，LA与认知能力下降、步态障碍、构音障碍、膀胱及肠道括约肌功能障碍和脑卒中风险增加相关[4]。在人口老龄化问题日益凸显的当今社会，LA的发生已成为威胁老年人健康不可忽视的一个问题，因此对LA的发生机制和危险因素的研究十分重要。现就LA发生机制及危险因素的研究进展予以综述。

1 发生机制

1.1脑缺血低灌注 脑室旁白质和皮质下白质位于供血的分水岭区，在全身低血压或局部血液循环障碍的情况下特别容易出现脑血流减少，易受缺血损伤，而LA好发于脑室旁和皮质下白质，说明脑缺血低灌注可能是导致LA的重要原因。Bernbaum等[5]的一项随访研究发现，脑血流量低的白质区域在后续成像中发展出新的白质高信号，提示脑缺血低灌注在LA形成中产生作用。Wanying等[6]的研究表明，LA与症状性颅内动脉粥样硬化独立相关，其在中国有症状性颅内动脉粥样硬化患者中很常见，且具有多个颅内动脉粥样硬化病变、血管闭塞性病变和后循环动脉粥样硬化病变的患者可能更容易合并LA。这可能由于颅内动脉粥样硬化、颅内大动脉狭窄和闭塞性病变减少了脑部血流灌注并诱发慢性脑缺血，从而导致LA的发生。一项调查研究显示，老年高血压患者在治疗过程中，如果出现低血压，其发生脑室旁LA的风险可能升高[7]。出现此结果的原因可能为高血压患者在治疗过程中出现低血压时大脑血流供应不足，从而使白质缺血损伤导致LA的产生，这也提示脑缺血低灌注可能是LA发生的重要机制之一。

1.2血脑屏障受损 血脑屏障是调控脑微环境的重要结构。中枢神经系统，特别是神经元，其维持正常生理功能需要一个稳定的环境，而这个稳定环境的维持主要依赖于血脑屏障。血脑屏障由具有紧密连接的毛细血管内皮细胞、基膜、周细胞以及星形胶质细胞的足突组成。其主要功能是提供一种安全保护机制，防止潜在的有害物质进入大脑，同时能促进营养物质和信号因子的转运[8]。当血脑屏障受损时，有害物质可以通过血脑屏障进入大脑间质和脑实质，损害神经元和胶质细胞，从而可能导致LA的发生。Simpson等[9]的一项研究表明，血脑屏障功能障碍在衰老的大脑中广泛存在，且在严重的LA中更为显著，这表明血脑屏障受损可能在LA的发生及发展过程中起重要作用。Freeze等[10]利用动态增强磁共振成像对80例年龄>55岁老年人的血脑屏障漏液进行测量，结果显示大脑白质内的血脑屏障整体渗漏与白质高信号体积呈正相关。有研究发现，慢性脑血流低灌注可导致血脑屏障通透性增加，最终诱发LA，提示在LA的产生过程中血脑屏障功能障碍是一个重要的环节[11]。内皮细胞是血脑屏障的组成部分之一，正常的脑血管内皮细胞在调节脑血流量以及血脑屏障功能中起着至关重要的作用。Zupan等[12]的研究表明，内皮功能障碍与LA严重程度呈正相关，其可引起脑白质慢性缺血和血脑屏障功能障碍，从而导致LA的发生。紧密连接是血脑屏障的重要结构，Fan等[13]在一项研究中用透射电镜观察了肾血管性高血压大鼠的紧密连接超微结构发现，紧密连接逐渐受到损伤，并伴有越来越严重的脑白质病变，这进一步支持了血脑屏障受损可能导致LA的观点。

1.3静脉胶原增生沉积 目前，对LA发病机制的研究主要集中在动脉系统疾病对LA发生与发展的影响，随着神经影像技术的进步，人们对大脑白质静脉解剖结构有了进一步的理解，发现静脉功能不全可能与LA相关。脑室旁静脉胶原增生于1995年由Moody等[14]首次提出，其特点为小静脉管壁增厚，导致血管狭窄或闭塞。Moody等[14]在尸检研究中发现，60岁以上的20例患者中有13例出现脑室旁静脉狭窄，其中10例患者出现严重的脑室旁静脉胶原增生并伴有严重的LA，提示脑室旁静脉胶原增生与LA形成存在相关性，同时也为LA发生机制的研究提供依据。近年来一些研究支持静脉胶原增生沉积参与LA的形成这一观点，如Lin等[15]利用大鼠模型对LA的病理变化进行研究发现，小静脉中的静脉胶原增生、Ⅰ型胶原和Ⅳ型胶原沉积在LA的形成中起重要作用；Keith等[16]的研究发现，脑室旁静脉胶原增生在阿尔茨海默病和非阿尔茨海默病患者中均与LA具有相关性。静脉胶原增生引起静脉顺应性降低，静脉管腔狭窄，从而导致脑静脉压升高，脑静脉压升高可引起脑血流灌注减少、静脉回流受限、血脑屏障损伤，进而可能导致LA的发生。

1.4遗传机制 随着基因技术的发展，遗传机制在LA形成中的作用越来越受到人们的关注。遗传危险因素与常规危险因素之间的相互作用既可以解释非家族性LA的发病机制，也可以解释并不是所有存在相关危险因素的患者均会发展成LA这一现象。Sachdev等[17]招募了来自澳大利亚的92例同卵双生和68例异卵双生老年双胞胎作为研究对象，并对其进行磁共振成像扫描和医学评估。结果显示，LA具有很强的遗传影响，深部白质病变较脑室旁白质病变遗传影响更显著，且在女性中遗传影响更大。近年来，与LA发生机制相关的遗传基因研究逐渐增多。Luo等[18]对135例健康老年人进行了为期两年的随访，结果表明载脂蛋白E4基因携带者额叶白质高信号明显增加，且额叶白质高信号进展较快；同时他们还发现，载脂蛋白E4基因与β-淀粉样蛋白沉积增加有关，从而可能导致LA的形成和发展。Huang等[19]研究发现，多胺调节因子1、细胞间黏附分子1、三结构域蛋白65、血管紧张素原、Fas(TNFRSF6)结合因子1 和酰基辅酶A氧化酶1这6个基因在遗传关联试验中与LA显著相关，且多胺调节因子1、细胞间黏附分子1、三结构域蛋白65、Fas(TNFRSF6)结合因子1 和酰基辅酶A氧化酶1 基因多态性与LA呈显著负相关。因此，对与LA相关遗传机制的深入研究可以为了解LA的潜在原因提供支持性证据，并可能有助于制订LA的预防策略。

2 危险因素

2.1年龄 LA一个非常重要的危险因素为年龄的增长。大量研究证实，年龄增长是LA的危险因素之一[20-22]。Vedala等[23]的研究发现，年龄是LA严重程度的独立预测因子，且50岁以上患者的LA发生率显著增加。目前，有关年龄影响LA发生的具体机制尚不清楚。在临床上许多健康老年人的影像学检查中也可发现LA，提示部分LA的发生可能与人体老化过程相关，脑血流量减少，糖和氧代谢率降低，脑血管结构完整性受损(特别是微血管)是老年脑血管系统退行性变的典型特征[24]，这些变化可引起脑部白质缺血低灌注，进而可能导致LA的发生。

2.2高血压 动脉高压是LA最重要的可调节危险因素。Allan等[25]在一项为期28年的随访研究中发现，平均动脉压与大脑结构的变化有关；与正常血压者相比，高血压患者表现出更明显的白质高信号，控制不良的高血压和持续时间较长的高血压与更为不利的大脑预后相关，表明成年期高血压水平与老年期大脑结构之间存在剂量-反应关系。故推测长期高血压可能通过损伤血管壁引起小动脉狭窄或病理性微血管改变导致LA的发生，而其具体作用机制还有待进一步研究。一项对2型糖尿病患者进行的研究表明，较高的收缩压水平与LA的进展有关，且加强血压控制可减缓这种进展，这也为2型糖尿病患者积极地控制血压提供了依据[26]。不仅收缩压的水平与LA相关，Leung等[27]的研究强调了平均舒张压升高与LA严重程度增加相关，且舒张压升高可能与外周动脉硬度增加和颈动脉血流速度降低相关，导致脑小血管血流减少和局部灌注不足，从而导致LA的进展。

2.3糖尿病 有关糖尿病与LA之间的关系尚未完全阐明。Del Bene等[28]通过对2006年1月至2013年9月发表的有关2型糖尿病与LA的研究进行检索分析发现，40.8%的研究表明2型糖尿病与LA之间存在显著相关性，且长期糖尿病和血糖控制不佳与严重的LA相关。Lucatelli等[29]的研究结果也支持糖尿病与LA具有相关性。糖尿病患者长期处于高血糖状态，使得机体多种物质代谢紊乱，代谢生成的物质进一步通过氧化应激和炎症反应造成血管损伤，从而可能导致LA发生的危险增加。然而有研究表明，糖尿病与LA之间不具有相关性[20,22]。这些相互矛盾的结果的原因可能为不同研究人群的样本量、LA等级、糖尿病严重程度和糖尿病持续时间的差异；导致结果不一致的另一个潜在因素可能与LA评估中的差异性有关。可见，糖尿病与LA之间的相关性尚不清楚，需进一步研究。

2.4高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy) 同型半胱氨酸是一种含有巯基的氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物。HHcy是一种以血浆总同型半胱氨酸水平高于15 μmol/L为特征的疾病[30]，是由同型半胱氨酸代谢所涉及的过程和因素失衡引起。相关研究证实，HHcy与LA之间具有相关性，Yu等[31]在研究中发现，HHcy是重度脑室旁LA的独立危险因素；Lin等[32]的一项基于医院的横断面研究发现，高同型半胱氨酸水平是LA早期发病的危险因素；Li等[33]的研究也支持HHcy是导致LA的独立危险因素。有关HHcy导致LA的机制尚不清楚，可能是同型半胱氨酸通过氧化应激和影响血管舒缩功能等途径引起脑小血管内皮功能损伤，从而进一步导致LA。

2.5碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 临床实践中，ALP主要作为肝病或骨病的标志物。虽然ALP在骨矿化中的关键作用已被人们熟知，但高ALP水平对神经系统的潜在不利影响近年才逐渐被关注。Ryu等[34]的研究表明，血清ALP水平升高与LA独立相关，ALP水平较高的受试者脑白质高信号体积较大。Xiangyu等[35]的研究也证实，血清ALP水平与LA相关，与头部核磁表现无或轻度白质高信号的患者相比，中度至重度脑白质高信号患者的血清ALP水平显著升高。目前推测，高ALP水平促进血管钙化可能为其增加LA风险的机制之一。Savinov等[36]的研究表明，内皮ALP的过度表达可以促进小鼠动脉内侧钙化和血管硬化，动脉硬化进一步引起脑缺血低灌注，从而可能导致LA的发生。随着ALP与LA关系研究的深入及其作用机制的明确，血清ALP可能成为LA的预测因子，这对LA的早期诊治具有重要意义。

2.6血尿酸 尿酸是内源性和外源性嘌呤代谢的终产物。随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，高尿酸血症的患病率也在增加，而血尿酸水平与LA的关系也逐渐引起人们的重视。卢丹丹等[37]的研究发现，尿酸是LA的独立危险因素，且尿酸水平与LA严重程度呈正相关。Li等[33]的研究也表明，高尿酸血症是中国人LA的独立危险因素，高尿酸促进LA发生的机制可能为尿酸促进低密度脂蛋白氧化和脂质过氧化，诱导血管内皮细胞功能障碍，且所产生的氧自由基引起血管壁的炎症反应促进动脉粥样硬化的发生，从而导致LA。目前有关尿酸与LA的研究较少，因此两者的关系需更多的相关研究证实。

3 小 结

LA是老年人常见的影像学表现之一，与老年人抑郁、情绪障碍、认知减退、运动障碍、频繁跌倒及脑卒中的不良预后相关，严重影响着老年人的健康，临床应予以高度重视。虽然脑缺血低灌注、血脑屏障受损、静脉胶原增生沉积和遗传机制可能导致LA的发生，但这些机制具体以何种方式导致LA的形成以及引起LA发生的其他机制仍需进一步研究。年龄是LA的重要危险因素，高血压、糖尿病、HHcy、ALP和血尿酸水平等与LA的相关性也正在研究中。LA的发生是多种危险因素共同作用的结果，未来需更多的研究证实这些因素与LA的相关性及其作用机制，从而为LA的早预防、早诊断、早治疗提供理论依据。