原发性乳腺弥漫大B 细胞淋巴瘤1 例并文献复习

陈小欢 方翔 王前 吴东升 曹海艳

（东莞东华医院血液病科 广东 东莞 523129）

原发性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma，PBL)是以乳腺为原发部位的恶性淋巴瘤，其发病率低，最常见的病理类型为弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL）。PB-DLBCL 的临床表现缺乏特异性,对这类疾病的诊断及认识较少，因此容易误诊或漏诊。现将我院收治的1 例女性PB-DLBCL 病例资料报道如下。

1.病例资料

患者，女性，52 岁，因体检发现右乳腺包块1 月于2019 年7 月入院，患者无乳头溢液、溢血，无局部红肿热痛，无乳头凹陷，无发热、盗汗、体重下降等全身症状。查体：右乳外上象限触及一个直径约1cm 类圆形肿物，质韧，活动度尚可。乳腺及腋窝淋巴结彩超：右侧乳腺10 点钟方向可见两个低回声结节，大小分别约13×7mm、8×5mm，浅分叶状，边缘可见成角样改变，内部回声欠均匀，未见明确点状强回声，后方回声稍增强；双侧腋窝未见异常淋巴结回声。双侧乳腺X 线未见明显占位。术前考虑右侧乳腺良性病变可能性大，行超声引导下右乳肿物微创切除术。右侧乳腺肿物病理：（右乳10 点，组织大小4cm×3cm）弥漫大B 细胞淋巴瘤。免疫组化结果：E-cadherin、EGFR、ER、PR、CK、GATA3、CD3、CD10、Cyclin D1、ALK、CD30、CD5、EMA 均（-），CD19、CD20、 Bcl-6、Bcl-2、MUM1、C-myc 均（+），Ki67（90%+）。分子病理结果：EBER原位分子杂交（-）。乳腺病理FISH检验提示：检测到BCL6 基因重排，未检测到MYC、BCL2 基因重排。TP53 基因突变（-）。骨髓病理活检正常。术后查全身PET-CT 提示：1.右侧乳腺外上象限病灶并代谢轻度活跃（大小为1.5cm×0.8cm，SUV1.7）；右侧腋窝淋巴结肿大（1.8cm×0.8cm，SUV2.6），符合乳腺恶性肿瘤表现，并淋巴结转移可能。诊断为原发性乳腺弥漫大B 细胞淋巴瘤（nonGCB 型，ⅡE 期），年龄调整的国际预后指数（aaIPI）0 分，低危组。予R-CHOP×6 周期化疗。R-CHOP化疗4 周期结束后复查复查PET-CT 提示原右侧乳腺结节未见显示，右侧腋窝淋巴结恢复正常，相应代谢正常。评价疗效为完全缓解。2020 年1 月再次评估疗效为完全缓解，后患者续贯放疗，右侧乳腺及右侧腋窝、锁骨上下淋巴结区照射36Gy。2020 年6月随访仍显示完全缓解。

2.讨论

PBL 为一种罕见的结外淋巴瘤，约占乳腺恶性肿瘤0.5%，占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)是PBL最常见的组织学亚型。PB-DLBCL 患者绝大多数为女性，男性患者罕见。国外报道PB-DLBCL 的平均发病平均年龄为67 岁，国内报道的平均发病年龄为45 ～56 岁，提示PB-DLBCL 在我国的发病可能有年轻化趋势。

PB-DLBCL 最常见的临床表现为无痛性乳腺肿块，乳腺肿块多为单侧单发，既往报道以右侧乳腺乳块较左侧常见，但大样本研究提示左右侧乳房发生率基本相似，约6%的患者累及双侧乳房[2]。部分患者可出现乳头溢液、乳腺皮肤出现破溃或橘皮样改变、乳头凹陷等表现，少数患者伴有B 症状[3]。乳腺钼靶及乳腺彩超检查均无特征性影像表现，临床极易误诊为乳腺癌，术前诊断较困难。PBL 的18F-FDG PET/CT 表现具有一定的特征性，多表现境界清晰、边缘光滑的软组织结节或肿块，18F-FDG 摄取较高，认为18F-FDG PET/CT 在PBL 诊断及分期中具有重要意义[4]。本例患者乳腺钼靶未能筛查出病变，超声仅提示乳腺肿物，临床考虑患者为乳腺良性肿瘤，乳腺肿块病理证实为PB-DLBCL。因此，原发乳腺淋巴瘤的诊断需依赖病理组织学检查。

PBL 诊断目前仍沿用1972 年Wiseman 等[5]提出的诊断标准：①有足够的组织用于病理诊断；②标本中既有淋巴瘤侵犯，又有正常乳腺组织；③既往无其他部位淋巴瘤病史；④乳腺是首发部位，同时或随后可有同侧腋窝淋巴结累及。PBL 最常见的组织学亚型DLBCL(占56%～84%)[6]。在PB-DLBCL 中，非生发中心型（non-GCB）所占比例较生发中心型（GCB）高。分期按淋巴瘤Ann Arbor 临床分期。

由于PB-DLBCL 的发病率低，目前研究多为回顾性分析，且病例数相对较少、时间跨度大，故目前尚无统一的治疗标准。PB-DLBCL 的治疗包括手术切除、放疗、化疗、免疫治疗及联合治疗等。Jennings 等[7]综合了92 篇文献共465 例PBL 患者的资料进行分析，发现乳腺切除术不能提高患者的生存率及减少复发。甚至有文献显示乳腺切除术不仅不能改善患者生存，还导致死亡风险增加[8]。因此，目前手术通常作为明确诊断的手段，而非治疗手段。化疗是PB-DLBCL 治疗的一个重要手段，但尚无统一的标准方案，以蒽环类为基础的方案为其主要选择。CISL 研究显示以蒽环类为基础的化疗能使患者获得更好的无进展生存（PFS）及生存率（OS），且≥4 周期的化疗患者有更好的预后[9]。国内学者朱悦红等[10]报道，PB-DLBCL患者多采用CHOP 方案或类似方案，在化疗≥6 个周期时，患者的5 年总生存率明显提高。利妥昔单抗在DLBCL 治疗上的价值已得到公认，但其在PB-DLBCL 中的应用价值尚存在争议。有研究显示用与不用利妥昔单抗，患者的PFS 及OS 均无统计学差异[11-12]。易嘉宁等报道，R-CHOP 方案治疗的PB-DLBCL 患者与CHOP 方案治疗的患者比较，无论是3 年还是5 年OS 均有明显的提高。一项随机对照研究结果显示，与单纯放疗或化疗相比，化疗联合放疗的生存率明显提高[13]。Liu 等[14]报道在利妥昔单抗时代，放疗仍可显著提高PB-DLCBL 患者的治疗效果，接受放疗的患者5 年OS 显著优于未接受放疗的患者(78.1% vs.66.0%，P=0.031)。PB-DLBCL 作为全身性疾病，目前建议治疗原则应为全身化疗为主的综合治疗。

原发乳腺弥漫大B 细胞淋巴瘤有很高的复发率，其发生率为10%～16%[15]目前预防性鞘内注射在预防中枢神经系统复发的意义尚存在争议，大多研究提示预防性鞘内注射并不能预防中枢神经系统复发。有文献报道，在108 例PB-DLCBL 患者中，48 例接受预防性鞘内化疗的患者中3 例出现CNS 进展或复发，而未进行预防性鞘内化疗的患者中有8 例出现CNS 进展或复发，两组之间的复发率无显著差异（6.3%对13.3%，P=0.374），初诊时双侧乳腺受累、肿瘤直径＞5cm 与中枢神经系统复发风险高有关[16]。但仍有学者认为预防性鞘内注射的患者的中枢复发率较未鞘内注射者似有减低趋势，虽差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。因此，前瞻性的设计、大样本多中心的研究有助于进一步评估预防性鞘内化疗的作用。

PB-DLBCL 患者的整体预后相对较好，据报道PBDLBCL 的5 年OS 为51%～94.6%，年龄、Ann Arbor 临床分期、IPI 评分、B 症状、利妥昔单抗、Myc/Bcl2 蛋白共表达等可影响患者的预后。

综上所述，PB-DLBCL 发病率较低，临床和影像学表现均缺乏特异性，诊断依赖病理检查，以化疗为主的综合治疗是目前主要的治疗方式，本病的预后较好。提高对本病的认识有助于早期发现、早期诊断及治疗，有助于提高患者的疗效。