奥氮平联合盐酸吗啡缓释片治疗癌性疼痛的疗效和安全性分析

王国平,李 霞，何 朗，张 燕

0 引 言

癌痛是世界范围内关注的公共健康问题，晚期癌症患者的疼痛发生率高达60%～80%[1]，严重干扰着患者的躯体、心理、精神及社会活动，并且严重影响着生活质量[2-4]。姑息治疗是晚期癌症的主要治疗目标，其中癌痛治疗在姑息治疗具有非常重要的地位。强阿片类药物是临床上治疗中、重度癌痛的首选药物，但长期使用后患者易产生耐受性和依赖性，随着服药剂量和爆发痛频率的增加，部分患者的依从性也会有所降低，此外受胃肠道等不良反应的影响可能会给患者增加新的痛苦，导致癌痛治疗进入瓶颈期[5]，报道表明50%～80%癌痛没有得到有效控制[6]。阿片类药物是临床上治疗重度癌性疼痛的首选药物，盐酸吗啡缓释片是最常使用的阿片类药物，长期使用后的主要限制在于可能出现药物耐受，吗啡耐受会导致其镇痛效果减弱[7]。Hamdy等[8]发现抗抑郁药物安非他酮可显著减弱吗啡耐受，并抑制吗啡诱导的调节神经递质(谷氨酸和去甲肾上腺素)和炎症水平升高。奥氮平是常用的抗精神障碍药物，有研究指出奥氮平可减轻晚期癌性疼痛患者的疼痛感，改善其心理状态,还可通过改善患者的负性情绪减轻其主观疼痛感[9]，奥氮平联合盐酸吗啡缓释片应用于晚期癌性疼痛患者可能发挥协同作用。我科使用奥氮平联合盐酸吗啡缓释片治疗经常规治疗效果不佳的晚期癌症伴中、重度癌痛取得了较满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2015年1月至2019年6月在成都市第五人民医院治疗的伴中、重度癌痛的125例晚期癌症患者资料，按癌痛不同止痛治疗方法分为2组：采用奥氮平联合盐酸吗啡缓释片治疗的62例为联合组，单独使用盐酸吗啡缓释片治疗的63例为对照组。纳入标准：①所有患者均经病理学或细胞学确诊；②疼痛NRS评分为4～10分；③使用第一、二阶梯止痛药物治疗无效，能配合疼痛评价，预计生存期大于3个月。排除标准：①轻度癌痛患者；②极度衰竭，不能配合治疗患者；③合并窄角型青眼、炎性肠梗阻、支气管哮喘等有使用奥氮平及盐酸吗啡缓释片禁忌证患者。2组患者在性别、年龄、分期、癌种类型方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 伴中、重度癌痛的晚期癌症患者一般临床资料比较

1.2 用药方法2组患者均采取常规抗肿瘤治疗，对照组患者采用盐酸吗啡缓释片(西南药业股份有限公司，批准文号：国药准字H10930078)治疗，起始剂量10～30 mg/次，每12小时1次，联合组在对照组治疗的基础上加用奥氮平(江苏豪森药业，国药准字号H20010799)，每晚睡前5～10 mg口服，2组患者治疗疗程均为2周，期间根据疼痛缓解程度调整盐酸吗啡缓释片剂量，最大剂量270 mg/次。

1.3 观察指标

1.3.1 止痛治疗效果评价比较2组患者用药前及用药后1周及2周的疼痛数字评分法(numeric rating scale，NRS)分值，评价治疗前后疼痛缓解情况，包括：无痛(0分)，轻度疼痛(1～3分)，中度疼痛(4～6分)，重度疼痛(7～10分)。

1.3.2 患者焦虑、抑郁心理状况评价比较2组患者治疗后1周及2周的焦虑、抑郁心理状况。采用综合医院焦虑抑郁量表[10]进行评价，包括焦虑亚量表和抑郁亚量表。亚量表分值≥8分，则判定为具有焦虑和抑郁情绪患者，分数越高表明焦虑或抑郁症状越严重。

1.3.3 患者生活质量评价比较2组患者治疗后2周的生活质量改善情况，采用简明QLQ-C30肿瘤患者生活质量调查问卷进行评价，包括5个功能领域(社会功能、情感功能、认知功能、生理功能、日常生活)、1个症状领域(疲倦)和1个单项领域(睡眠)，分值0～100分，功能领域得分越高说明功能状况越好，症状领域得分越高表明症状越严重。

1.3.4 不良反应记录并比较2组患者治疗后出现的主要药物不良反应。

2 结 果

2.1 止痛治疗效果比较治疗前联合组及对照组患者癌痛评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1周后及2周后疼痛评分均得到一定程度的改善，且联合组疼痛缓解情况显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 伴中、重度癌痛的晚期癌症患者治疗前后癌痛评分情况对比分)

2.2 对患者焦虑抑郁的影响比较治疗前2组患者焦虑、抑郁评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后联合组患者焦虑、抑郁改善情况明显优于对照组，且随着治疗时间的延长，改善更加明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 伴中、重度癌痛的晚期癌症患者治疗前后焦虑、抑郁评分比较分)

2.3 生活质量改善情况治疗前2组患者在功能领域和症状领域及单项领域方面评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2周联合组各项评分改善均优于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 伴中、重度癌痛的晚期癌症患者治疗后生活质量改善情况比较分)

2.4 不良反应2组患者主要不良反应为便秘、排尿困难、乏力，2组发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。发生便秘者予乳果糖等通便药物治疗，鼓励患者多饮水，适当运动等对症处理后症状均能减轻。排尿困难患者予腹部按摩，听流水声音诱导排尿，针灸热敷，必要时留置导尿后症状均能减轻。联合组恶心呕吐率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，考虑与奥氮平降低了盐酸吗啡缓释片的致恶心、呕吐不良反应有关。联合组头晕、嗜睡率为37.09%，但程度均较轻，与对照组(26.98%)比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 伴中、重度癌痛的晚期癌症患者治疗后的药物不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

癌痛是肿瘤患者最常见的症状，从生理、心理、精神等多个方面严重影响中晚期肿瘤患者的生活质量，缓解疼痛是癌症综合治疗的一个重要环节和内容[11-12]。癌症同时作为一种身心疾病，抑郁、焦虑的发生率在伴随有癌痛的患者中较高[13]。张培新等[14]调查发现癌症患者的焦虑、抑郁障碍发生率分别高达70.0%和77.3%。并且抑郁和焦虑常常进一步加重癌痛的程度并影响到止痛治疗的效果和患者的生活质量，因此在癌痛评估和治疗时不能忽视患者伴随的抑郁和焦虑状态[15-17]。

药物镇痛治疗是控制癌痛最重要的手段，其中盐酸吗啡缓释片是目前临床上最常采用的治疗中、重度癌痛的药物，其药效持续时间长，安全性高。尽管单独使用阿片类药物可能使70%以上的癌痛患者疼痛缓解，但是长期使用易产生难受[18]，此外对伴有抑郁和焦虑的癌痛患者单独使用阿片类药物效果较差，辅助用药可以减少阿片类药物的用量及降低超大剂量阿片类药物不良反应的作用，报道表明新型抗精神病药物奥氮平具有降低癌痛患者疼痛强度、减少阿片类药物用量、提高认知功能及抗焦虑的作用[19-21]。彭雷等[22]采用奥氮平联合助盐酸羟考酮缓释片治疗肺癌骨转移伴重度疼痛患者，表明奥氮平能辅助盐酸羟考酮缓释片治疗肺癌骨转移重度疼痛患者，并且能够改善癌痛相关性焦虑与抑郁，疗效显著，不良反应轻，患者耐受性好。杨雪飞等[23]报道，奥氮平联合中成药乌灵胶囊可有效改善晚期肿瘤患者相关性焦虑、抑郁状态，改善生活质量，临床应用方便，毒副作用小，患者可耐受。

本研究表明治疗1周后及2周后2组疼痛评分及焦虑、抑郁均得到一定程度的改善，联合组显著优于对照组(P<0.05)，且随着治疗时间的延长，改善更加明显(P<0.05)。治疗后联合组在社会功能、情感功能、认知功能、生理功能、日常生活、疲倦和睡眠领域各项评分改善均明显优于对照组(P<0.05)。2组主要不良反应为便秘、排尿困难、乏力等，予以对症治疗后症状均能减轻。联合组恶心呕吐率明显低于对照，考虑与奥氮平降低了盐酸吗啡缓释片的致恶心呕吐不良反应有关。联合组头晕、嗜睡率略高于对照组，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察到联合组有体重增加情况，考虑为奥氮平促进患者食欲作用，却有利于改善晚期癌症患者营养不良、恶病质等情况。总体上该联合方案不良反应较小，可控性强，安全性好，与相关报道一致[24-25]。

综上所述，对伴有中、重度癌痛的晚期癌症患者采用奥氮平联合盐酸吗啡缓释片治疗，止痛效果较好，并可改善患者焦虑、抑郁状态及患者生活质量，不良反应小，可控性强，安全性好，值得临床进一步推广。但本研究观察例数较少，观察时间较短，有待更有效的多中心、临床随机对照研究证实。