放射性心脏损伤的研究进展

宋欣欣，刘媛媛

(佳木斯大学附属第一医院放化疗科，黑龙江 佳木斯 154000)

放射性心脏损伤(RIHD)是胸部恶性肿瘤患者放射治疗(RT)时心脏组织部分或全部受到照射后的长期副作用，主要表现为心包疾病、冠心病、瓣膜病、心肌病、传导异常等。到目前为止，RIHD的总发病率在胸部恶性肿瘤患者中还未得到完全普查。目前针对RIHD发病率的研究主要集中在乳腺癌和霍奇金淋巴瘤5年生存率高的患者，对于其他胸部肿瘤，RIHD因其生存率低、随访时间短而被低估。许多大型临床研究证实，RT增加了心脏病相关致死风险，虽然通过优化治疗方案和RT技术降低了RIHD的发病率，但最近的研究表明，现代技术并不能消除RIHD的风险，且目前尚无明确的治疗方案来有效根除RIHD的发生和发展。因此明确RIHD的分类、发病机制、影响因素，提出干预措施，对临床医生具有重要意义。

1 RIHD的分类

RT在各种胸部恶性肿瘤的治疗中起着关键作用，但也会造成正常组织毒性，RIHD就是其中之一。RIHD包括一系列心血管并发症，主要的分类包括心包炎、心肌病、冠状动脉疾病(Coronary artery disease，CAD)、心脏瓣膜病(Valvular heart disease，VHD)、传导异常等。

1.1 心包炎心包炎的临床过程可分为4个阶段包括：急、慢性心包炎、纤维素性心包炎，最终演变为缩窄性心包炎。其发病率与心脏接受的照射剂量密切相关，当照射剂量增加10Gy时，发病率增加5倍。尽管随着放射治疗防护技术和方案的优化，心包炎的发病率已降至6%～10%，但研究表明乳腺癌幸存者心包炎的风险仍在增加[1]。

1.2 心肌病RT所致心肌损伤的临床症状较迟，主要表现为心肌纤维化。心肌损伤的潜伏期可长达10年以上，确诊时，多数患者已经历过不可逆损伤。大多数放射性心肌损伤无临床症状，临床诊断率较低，仅为10%左右[1]。最常见的超声心动图异常是局部室壁运动异常(通常为下壁)、轻度左室肥厚和舒张功能障碍，可表现为严重的充血性心功能不全。在接受蒽环类药物化疗或大剂量放射治疗(>60gy)的患者中，心肌损伤是常见的。接受高剂量放疗的患者易发生限制性心肌损伤，接受放化疗的患者易发生舒张性心肌损伤[2]。

1.3 冠状动脉疾病(CAD)放射损伤冠状动脉，与冠状动脉粥样硬化的发生有密切关系。RT可作为一种外部影响因素，诱发高危患者的微血管损伤，加速CAD的发生[3]。也可在RT完成多年后导致血管内皮功能紊乱，最终发生临床心血管事件。然而，随着患者生存期的延长和对RIHD的重视，许多临床研究都致力于这一领域。

1.4 心脏瓣膜病(VHD)心肌纤维化和冠心病引起的心肌缺血缺氧是导致瓣膜功能损害的根本原因。RT诱导的VHD是RIHD的晚期反应，VHD病变在临床上非常罕见。VHD一般病理学的最早变化包括在RT后的前10年内瓣膜收缩和相关反流，累及二尖瓣和主动脉瓣最终导致瓣膜纤维化增厚和钙化加剧，导致狭窄。

1.5 传导系统异常RT引起的传导系统异常通常表现为房室传导阻滞、病理性窦房结综合征、室上性心律失常和室性心动过速。传导系统异常发生率约为5%，多发生在RT结束后2个月内，心电图异常70%可在RT半年后恢复正常，但发生率仍较治疗前增加[3-4]。这说明RT对心脏的作用是部分可逆的，但仍会对心脏造成一定的损害。

2 RIHD的病理生理机制

近年来RIHD发生机制已然成为研究热点，现就肥大细胞反应及信号通路、血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)损伤、肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)，RIHD的病理生理机制的研究现状作一叙述。以便未来通过研究进一步阐明这些机制究对RIHD的临床意义及其作为RIHD干预目标的作用。

2.1 肥大细胞反应及通路

2.1.1 肥大细胞反应 肥大细胞来源于造血干细胞，通过肥大细胞脱粒机制和不涉及脱粒的组成性途径释放出广泛的细胞介质，参与炎性反应及免疫应答，造成组织损伤、引起细胞凋亡。肥大细胞为心肌常驻细胞，对心室重塑发挥重要作用。Huang等在研究小鼠糖尿病性心肌病时，心肌肥大细胞在心脏功能损伤明显时密度增加，同时细胞外重塑因子、胶原合成等与心脏重塑相关因子增加。Yarom等[5]通过研究中发现，肥大细胞数目的增加与放射性心肌损伤程度一致，表明肥大细胞可能参与了RIHD的发展，与其活性和数目有一定关系。此外利用遗传性肥大细胞缺陷大鼠模型研究肥大细胞在RIHD中的机制，发现局部心脏照射后，肥大细胞缺乏大鼠在体和离体心功能的变化较正常对照组更为严重，Ⅲ型胶原的心肌沉积更为明显，心肌变性程度较低。从这些结果中我们得出结论，肥大细胞在大鼠的RIHD中起着主要的保护作用。但还需进一研究来阐明肥大细胞在RIHD中保护作用的机制。

2.1.2 信号通路 许多研究发现RIHD与信号通路密切相关，RIHD心肌发生纤维化与TGF-β lI Smads 信号通路有关。通过研究放疗大鼠模型发现，TGF-βl 循环水平增加时，心肌 内膜下可形成明显纤维化，因此可知在心肌重塑及放射性心肌纤维化的过程中均有 TGF-βl的增加。此外TGF-p1、EGFR信号通路在RIHD的纤维化中也起重要作用。其中EGF与Nrg-1为EGFR信号通路最常见的两种配体[6]。研究发现，Nrg-1在损伤早期出现下调，参与纤维化形成及心肌重构，晚期时上调尝试恢复心肌结构[7]。该项研究缺少大样本数据，需进一步研究。

2.2 VEC损伤RT引起VEC损伤是发生RIHD的主要机制[8]。RT可影响心肌毛细血管内皮细胞，导致其增殖、损伤、肿胀和变性，毛细血管数量显著减少，也可促进VEC和成纤维细胞的增殖，胶原沉积增加可引起血管壁增厚和管腔狭窄。RT后随时间推移，VEC受损不仅可以引起血管通透性增加，导致纤维蛋白沉积，而且VEC损伤后会使纤维蛋白不被溶解，进而引起纤维化。有研究表明放疗剂量>2Gy时内皮细胞的功能发生明显改变。VEC也可参与炎症反应，当内皮细胞损伤时可引起炎症反应，激活凝血机制使VEC增生最终形成血栓导致心肌坏死。

2.3 RASRAS是心血管和肾脏功能的主要调节系统，调节血容量和血管阻力,在心脏以外的器官放射损伤中的作用已被广泛研究。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素1型受体拮抗剂可减少肾、肺和脑等器官的实验性放射损伤。但RAS在RIHD中的作用尚不明确，研究表明在放疗后，RAS介体可能在心脏中被上调，但血管紧张素抑制剂卡托普利并不能预防RIHD大鼠模型的心功能丧失。然而卡托普利确实能减少心肌纤维化，防止局部心脏照射后左心室毛细血管密度的降低。但这些效应被认为是卡托普利的特性而非血管紧张素转换酶抑制引起的。RAS在心脏放射损伤中的作用以及通过药对RAS进行拮抗时是否对RIHD干预，需要进一步研究。

3 RIHD相关影响因素

RIHD的发病率和严重程度受许多因素的影响，其中照射剂量、暴露体积、RT技术的应用及联合使用化疗药物等都会影响疾病的发病率和严重程度。此外还包括一般心血管危险因素。从临床角度来看，减少晚期心脏并发症的方法是努力减少这些因素带来的影响，提高RT的安全性。下面就RIHD的相关影响因素方面做一下总结。

3.1 照射剂量及暴露体积目前很多研究表明，RIHD的发生与RT时心脏受到的照射剂量和暴露体积有关。有文献报道心脏受照剂量<30 Gy时，心脏损伤率极低，而对于受照剂量>40 Gy时，发生率相对明显增加，心脏平均受量(D_n)每增加1Gy,RT相关的心脏损伤危险度可增加4%[9-10]。Eldabaje等[11]通过对放疗后霍奇金淋巴瘤患者5年发生心包炎风险研究，发现在单次分割剂量相当时，心包炎发生风险随总剂量增加而上升。且随心脏受照的平均剂量增加，因缺血产生的动脉粥样硬化事件风险也相应增加，当增加1Gy平均照射量时，风险增加7.4%[11]。

3.2 RT技术随着RT广泛应用，现代先进的RT技术较传统技术，对心脏具有直接的保护作用，不仅能够限制心脏照射的最高剂量也能使平均受照剂量受限。在RT过程中摆体位的精准度，会造成实际照射剂量与计划剂量之间的偏差，将调强适形放射治疗(Intensity modulated Radiotherapy,IMRT)、三维适形放射治疗(Threedimensionalconformal Radiotherapy,3D-CRT)等方法与图像引导放射治疗(Image-guided Radiotherapy,IGRT)相结合，不仅能使正常组织得到更好的保护，也能使肿瘤的照射剂量提高。此外呼吸门控技术的应用可减少心脏照射量，Edvardsson等在IMRT技术治疗保乳术后单个乳房放射治疗的患者中，使用呼吸门控技术的心脏平均剂量=1.3Gy,自主呼吸的心脏平均剂量=3.2Gy[12]。螺旋断层放疗(Tomotherapy,TOMO)也是放射治疗的先进技术，研究进展期乳腺癌治疗中，对比较TOMO和IMRT两种技术比较发现：TOMO能保护心脏避免受到高剂量照射，同时可以使剂量体积降低(V5和V10)合理的应用这些先进技术可以有效的降低RIHD的发病率及严重程度。

3.3 联合化疗药物蒽环类药物使心肌细胞在过氧化应激作用下产生活性氧类，通过形成钙超载导致心率失常等障碍进而引起心肌毒性，其毒性可随药物量的增加而增加[13-14]。当累积阿霉素达一定量(≥200mg/g)时，可能导致心脏舒张功能降低，积累剂量不断增加时，可能会导致影响收缩功能，当使用阿霉素患者引起心脏功能障碍时，一般积累量超过400～600mg/m2。据相关文献统计使用柔比星治疗后，左室射血分数下降大于10%的患者约占17.5%[15]。

3.4 其他相关因素患者年龄、性别、既往病史(如有高血压、高血脂、糖尿病等慢性基础疾病)、家族史、不良生活习惯(吸烟、饮酒)可能对RIHD的发病率及严重程度产生影响。Harris等4人研究发现高血压病史的患者接受RT可增加冠状动脉疾病的风险[16]。与吸烟同时存在时，导致心肌梗死发生率增加到3.04，表明两者之间有协同作用[17]。

4 诊断手段

RIHD的诊断通常具有挑战性，一般为排除性诊断。对于心脏损伤的临床检查主要包括血液中的特定生化指标、心电图、超声心动图及影像学等，通过这些检查能及时对RIHD做出诊断和评估。其中心肌肌钙蛋白(cTn)对检测心脏损伤的灵敏度和特异度都较高,被看作心肌损伤诊断的金标准，可用于对预后及心肌损伤范围的评价[18]。肌酸激酶同工酶(CK-MB)也能对心肌的损伤作出预测，但他们不能直观反映心脏功能状态。我们可以通过心电图呈现的不同波形来直观判断心脏的传导功能及心肌缺血情况。约有28.7%～61.5%的RIHD患者出现心电图异常[19]。但心电图只能反应瞬间心脏情况，且易受许多外在因素的影响，因此提供参考时应结合临床综合分析[16]。超声心动图是一种能对心脏结构、功能、血流进行直接、准确反映的无创操作。可通过其参数评价心脏功能，包括房室内径、室间隔厚度、EF[20]。也可对心包积液进行判断。此外还可通过X、CT、MRI及PET/CT等影像技术对心脏进行评估。

5 治疗与预防

目前对RIHD没有有效的治疗方法，缩小照射范围、降低照射剂量、提高RT技术及改善RT方案以减少肿瘤细胞附近正常组织的暴露被认为是主要的预防措施。随着适形放疗技术的发展，计算机化的计划、图像引导等技术应用于临床，可大大减少心脏在放射治疗中所受的照射剂量和体积。然而，心脏在放疗过程中仍不可避免地会受到照射剂量的影响，心血管组织不可能得到充分保护，因此二级预防(患者随访和药物治疗)是至关重要的。研究表明，RIHD可以通过使用他汀类药物、ACE抑制剂和抗氧化剂等药物来预防。此外一些中草药提取物已被证明能抑制放射引起的炎症反应和心肌纤维化的形成，但对于RIHD的治疗仍然缺少临床大样本研究。

6 小结

RT对心血管系统影响是一个日益重要的研究课题。RIHD的发生与细胞反应及信号通路、VEC损伤、RAS有关，但缺少大样本前瞻性研究，需要进一步研究阐明这些机制究对RIHD的临床意义。此外RIHD的发生受多因素的影响，通过控制这些影响因素降低RIHD的发生率。目前对RIHD尚无有效治疗方法，早重视及及时处理，延缓患者心肌纤维化及不可逆损伤以提高患者的生活质量。因此还需对RIHD的发生机制进一步研究，找到治疗靶点，提高患者生存率同时保障患者的生存质量。