甲状腺乳头状癌基因的相关研究进展

吴凯锴

（上海交通大学附属第六人民医院徐汇分院 上海 200235）

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其发病率在各个国家有逐年上升的趋势[1]。其中起源于滤泡上皮细胞的甲状腺乳头状癌（PTC）占甲状腺癌的80%～90%，其易较早发生颈部淋巴结转移。尽管甲状腺结节术前的细针穿刺细胞学检查基本能定性大部分的结节，但仍有一部分是细胞学检查无法定性的，因此对于甲状腺乳头状癌基因的研究，可以为术前的早期诊断及术后的精准治疗等提供重要的临床指导。本文现对甲状腺乳头状癌相关基因作一综述。

1.BRAF基因

既往研究[2]发现BRAF 是一种原癌基因，为RAF 基因家族的成员，位于人染色体7q34，含18 个外显子，编码的蛋白质含783 个氨基酸残基，相对分子质量约为94×103，属于丝氨酸——苏氨酸蛋白激酶类。研究[3]发现BRAFV600E突变是PTC 中最常见的一种基因突变形式，尤其是“经典型”和“浸润型”PTC，BRAF 作为丝裂原活化的蛋白激酶通Ras/Raf/MEK/ERK（MAPK）的一员，参与调节细胞形态及重新分布细胞骨架，而且在细胞分化、分裂等过程中发挥重要的调节作用。

2.RET基因

RET 基因是甲状腺乳头状癌的相关基因之一，其主要编码受体酪氨酸激酶（TK）的影响[4]。但其特异性一直受到质疑，因为在桥本氏甲状腺炎（HT）、嗜酸细胞的肿瘤和其他甲状腺病变中对RET/PTC的鉴定存在争议。这些重排是甲状腺乳头状癌（PTC）的标志物，正如他们的名字RET/PTC 所暗示的那样，RET/PTC1和RET/PTC3 是迄今为止最常见的RET 重排类型。

3.RAS基因

H-RAS、K-RAS 和N-RAS 基因共同组成了RAS 基因家族，它们编码具有相似结构和功能的H-RAS、K-RAS 和N-RAS 蛋白。RAS 蛋白位于细胞膜内，将表皮生长因子受体途径的信号传递至MAPKS，进而对于机体内部的细胞进行调控，主要是针对于细胞的分裂与增长、日常运动与代谢物清除、机体内血管生长的进行针对性的调控[5]。国内有研究指出，在第12、13、61 密码子中，K-RAS 基因会出现一定的突变情况，这样的突变情况与肿瘤细胞的增殖与分化有着较大的关联性，同时在其最终形成的过程中也起到了重要的作用。此种突变对于靶向药物的开发与使用有着重要的价值，同时对于此类药物的治疗效果评测也有一定的效果[6]。在PTC 的发展过程中，我们不难发现，N-RAS 突变是较为常见的，并发现有肿瘤抑制基因启动子异常甲基化。回顾既往研究发现可将PTC 分为甲基化型和优先甲基化型，并且优先甲基化型PTC 更容易出现BRAF/RAS 基因突变。K-RAS 基因突变与肺癌、胰脏癌和结直肠癌的发生有着密切的关系，高、中度甲基化与BRAF 和K-RAS突变相关。在甲状腺乳头状癌研究中，异常甲基化也有相关的报道。但相关的机制研究仍不清楚，可能原癌基因的突变在一定程度上导致异常甲基化，或者异常甲基化可能通过阻断RAF/RAS 介导通路中的相关位点来阻断肿瘤的发生。

4.CLOCK基因

随着近年来肿瘤基因研究的推进，对于生物节律基因的针对性研究已然成为目前国内外此类研究的主要方向。目前国内出现的生物节律基因较为多样，也有相关的研究指出，目前的此类基因在进行相关转录与转录后的过程中会出现自反馈环，从而导致生物节律的出现，而CLOCK 基因作为目前研究最多的基因是反馈环的核心调控因子。国内有文献指出，CLOCK 基因与甲状腺癌细胞之间的关系是十分密切的，首先CLOCK 基因会对于甲状腺癌细胞的周期造成一定的影响，同时使得其细胞周期发生一定的变化，出现较为明显的生物节律情况[7]。同时CLOCK 基因的突变会使得癌细胞的生长与增殖出现一定的减缓，也可以认为CLOCK 基因的突变会对于癌细胞有着一定的抑制通，这种情况往往是由于细胞内部的增殖基因出现了变化所致。同时此种变化也间接的提示了此类癌症疾病的发生与患者的CRY2 表达减弱有着较大的关系，进而使得CLOCK 基因转录过程中出现负性调节因素下行的情况，以至于在生物节律基因内部的正常化负反馈环出现一定崩坏的情况，以至于细胞周期无法正常的运转[8]。

5.PAX8/PPARγ融合基因

已知的PAX 有9 个家族成员组成，PAX8 作为家族中的一员，有研究发现其对甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）和促甲状腺素受体基因启动子的表达有一定的调控作用，并且促进甲状腺细胞的分化。PPARγ 参与调控细胞的增值和分化从而影响细胞的凋亡及肿瘤的形成[9]。PAX8/PPARγ 融合基因的产生是由于PAX8 编码区的染色体2q13 断裂点与PPARγ 编码区的染色体3q13 断裂点处融合，其导致肿瘤形成的机制尚不清楚。直至2000 年PAX8/PPARγ 融合基因首次被研究发现与甲状腺滤泡状肿瘤的发生存在相关性，由部分甲状腺滤泡状癌染色体t（2;3）（q13，p25）易位形成的融合基因，其在甲状腺乳头状癌中的表达有一定的争议。PAX8/PPARγ 重排阳性的PTC 中大部分呈现滤泡样生长。

6.MMPs

MMPs 能降解细胞基底膜及细胞外基质（ECM），是肿瘤侵袭和转移的关键蛋白。MMP-9 在既往的研究中关于乳腺癌、卵巢癌，肝癌、肺癌等中都有高表达。综上所述，随着甲状腺癌发病率的大幅度增长，尤其以甲状腺乳头状癌为病理的恶性肿瘤增加为主，大部分为恶性程度较低，一小部分恶性程度较高，并且更早的会出现颈侧区淋巴结的转移及远处的转移[10]。因此对于临床医生来说，术前更加精准的鉴别甲状腺的恶性程度及是否存在远处转移的危险因素尤为关键。以往甲状腺乳头状癌的诊断基本依靠术前的细针穿刺细胞学诊断，对于甲状腺乳头状癌基因的研究可以进一步提高术前诊断的准确性。甲状腺乳头状癌的传统治疗包括外科手术（甲状腺癌根治术，颈部淋巴结清扫术等）、射频消融；术后的相关治疗包括T S H 抑制治疗、碘131 治疗等。因此对于甲状腺乳头状癌发病机制中相关分子进行研究有利于新的靶向药物的研发，也对疾病的治疗及预后提供更好的方向。