慢性心力衰竭药物治疗的研究进展

蒙恩绩

（河池市中医医院心血管病科 广西 河池 547000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征, 是各种心脏疾病的最后阶段，发病率和病死率高，我国成人心衰患病率约为0.9%。药物治疗是目前治疗CHF 的主要手段，采用神经内分泌抑制剂为主的治疗策略，以延缓心肌重构、提高生活质量、降低再住院率和病死率。由ACEI/ARB、β 受体阻滞剂和ARA 组成的“金三角” 基本治疗方案使CHF 治疗取得了很大进展，但CHF 的再住院率和病死率仍较高。新型心衰治疗药物的研发应用，补充了基本治疗方案。本文就治疗射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）的新药和中药进展进行综述。

1. 新型治疗药物

1.1 托伐普坦

传统利尿剂易导致电解质紊乱，尤其是低钠血症，使患者预后不佳。新型利尿剂托伐普坦是一种血管加压素V2 受体拮抗剂，通过阻止血管加压素同V2 受体的结合，改善低钠血症和心室收缩功能，对有顽固性水肿或低钠血症、合并严重肾功能不全及心梗后左室功能不全患者安全有效[1]。韩瑾等[2]观察发现，托伐普坦较托拉塞米作用更强，可快速改善水钠潴留，减轻心衰症状体征，纠正电解质紊乱，改善短期预后，不良反应少。因观察时间较短，其长期疗效和安全性还有待证实。

1.2 BAY 94-8862（finerenone）

醛固酮受体拮抗剂（ARA）螺内酯和依普利酮易导致高钾血症、肾功能恶化等不良反应，适用患者接受率低。新型非甾体皮质激素受体拮抗剂BAY94-8862 选择性阻断醛固酮受体（MR）的作用优于螺内酯，对MR 的亲和力强于依普利酮[3]。ARTS 研究[4] 探索了BAY 94-8862 治疗HFrEF 伴轻度或中度慢性肾脏疾病患者的疗效和安全性，发现BAY94-8862 与螺内酯疗效一致，而高钾血症、肾功能恶化等不良事件少且轻微。ARTS-HF 研究[5]则比较了不同剂量BAY94-8862 与依普利酮治疗HFrEF 伴T2DM 和/ 或慢性肾病患者的安全有效性，结果两组患者NT-proBNP 降低30% 以上的主要终点比例相似；BAY94-8862 各剂量组（除最低剂量）患者全因死亡、心血管相关事件发生率的复合终点均较依普利酮组低。自2015 年开始的BAY 94-8862 Ⅲ期临床试验，其中FINESSE-HF 研究进一步探究BAY 94-8862 治疗HFrEF 伴有T2DM和/ 或慢性肾病患者的安全有效性，以获得更多循证医学证据，让更多心衰患者获益。

1.3 伊伐布雷定（IVB）

β 受体阻滞剂通过降低心率改善心衰，但其负性肌力作用、不耐受及呼吸道禁忌等限制了临床使用。伊伐布雷定（IVB）通过选择性抑制心脏窦房结起搏电流，降低窦房结节律性，减慢心率降低心肌氧耗，无负性肌力和负性传导作用，不降低血压，不引起支气管收缩或痉挛。陈江红等[6]研究证实IVB 可有效控制COPD 合并心衰患者的静息心率，降低NT-proBNP 水平，提高LVEF，增加6min 步行试验距离。为对β 受体阻滞剂有禁忌、不能耐受或反应性不佳者用药提供了新选择。程丽丹等[7]用常规抗心衰药物加IVB 治疗CHF，可进一步提高疗效，降低血管死亡或因心衰恶化入院发生率，降低心率、LVEF 及BNP，提示IVB 在用药早期即可发挥抑制心脏重构、改善预后的作用，心衰易损期早期使用IVB 有益，安全性好。其长期有效性和安全性还未能完全肯定，仍需进一步研究证实。

1.4 左西孟旦

洋地黄制剂等传统强心药物，虽可改善心衰患者血流动力学，但会增加心肌耗氧量，引发心律失常、心脏舒张功能障碍等。新一代强心药左西孟旦是一种钙离子增敏剂，通过结合肌钙蛋白C 稳定心肌纤维蛋白的空间构型而增强心肌收缩力，不影响舒张功能和细胞内Ca2+浓度、不引起Ca2+超载、不增加心肌耗氧量；同时激活血管平滑肌的ATP 敏感K+通道开放而扩张血管，降低心脏负荷，改善患者血流动力学和临床症状[8]。房晓伟等[9]在标准抗心衰药物基础上加用左西孟旦治疗CHF 失代偿患者，能进一步提高LVEF、降低NT-proBNP、增加尿量，改善心功能，不增加低血压及恶性心律失常风险，且早期间断重复应用疗效更佳。左西孟旦可改善患者临床症状和短期预后，远期疗效尚待评估。

1.5 奈西利肽（重组人脑利钠肽，rh-BNP）

奈西立肽是基因重组人脑利钠肽（rh-BNP），通过与利钠肽受体结合，发挥扩张血管、排钠利尿、抑制RAAS 系统及交感神经系统、抑制心室重构等作用，无正性肌力作用，不增加心肌耗氧量, 既可改善心衰患者临床症状和心功能，又能改善远期预后，降低再住院率和病死率[10]。奈西立肽对CHF 急性失代偿重症患者有显著疗效。郭菁桦等[11]研究显示，rh-BNP 治疗CHF急性加重期较硝普钠能更好改善LVEDD、EF、CO、血浆BNP 水平，不良反应少。可用于多种原因引起的心衰，但应注意用药后的低血压问题。

1.6 沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），通过同时抑制RAAS 系统及抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、排钠利尿及逆转心肌重构作用，延缓心衰进展[12]。PARADIGM-HF 研究[13]显示，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，可进一步降低心血管死亡或心衰住院风险20%，降低全因死亡风险16%，耐受性和安全性更好，结果与整体人群结果基本一致；PROVE-HF 研究[14]首次证实了沙库巴曲缬沙坦可显著降低HFrEF 患者NT-proBNP 水平，显著改善LVEF、LVEDVI、LVESVI、LAVI 和E/e′比值等与心脏重构相关的指标，提示NT-proBNP 的降低与心脏重构的改善显著相关；EVALUATE-HF研究[15]则证实沙库巴曲缬沙坦早期即可改善患者与心脏重构相关的指标，提示起始使用沙库巴曲缬沙坦获益更大。但是否所有CHF 患者都可用沙库巴曲缬沙坦取代ACEI/ARB，尚待进一步研究。

1.7 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT-2 抑制剂）

新型降糖药SGLD-2 抑制剂, 通过增加尿糖排泄而降糖。短期通过降糖改善心肌能量代谢延缓心衰发生和渗透性利尿快速缓解心衰症状，远期通过改善心室重构、肾脏保护、改善动脉硬化等使患者受益。EMPA-REGOUTCOME 试验[16]证实恩格列净可降低T2DM 患者心血管死亡风险38%、心衰住院风险35%。DECLARETIMI58 研究[17]发现，达格列净能显著降低合并心梗的T2DM 患者的主要不良心血管事件风险16%。DAPA-HF 研究[18]显示，心衰标准治疗联用达格列净可降低HFrEF 患者主要终点风险达26%，其中心血管死亡风险降低18%，心衰恶化风险降低30%，伴或不伴糖尿病患者均一致获益，不增加低血糖、低血容量和肾损伤事件。提示SGLD-2 抑制剂应作为HFrEF 基石药物，早用药早获益。

2. 中药

随着中医学的发展，中药治疗CHF 的研究报道逐渐增多。冯庆涛等[19]观察认为参桂益心汤有益气温阳、活血通络、利水消肿之功效，可改善微循环、增加冠脉血流、排钠利尿、调节神经内分泌因子、增加心肌抗缺氧能力等，延缓心室重构，改善CHF 心功能。王健等[20]观察发现加味真武汤有温阳利水之功，可强心利尿，降低血清促纤维化生长因子水平，抑制心肌纤维化，延缓心肌重构，提高CHF 阳气亏虚证临床疗效。Meta 分析[21]显示黄芪注射液联合西药常规治疗CHF 可改善血流动力学，提高临床获益。但中药对住院率、病死率等影响的研究较少，其确切疗效还需更多研究证实。

尽管CHF 的药物治疗已有很大进步，但患者病死率仍呈上升趋势，即使应用优化的“金三角” 治疗后，1 年全因病死率仍超过20%，而CHF 患者5 年病死率仍高达50% 左右。新型药物的应用正在改变CHF 治疗的现状，尤其是ARNI 类和SGLD-2 抑制剂药物，而中药治疗可协同提高疗效。各种药物都有其优越性和局限性，临床上尽量联合用药，针对不同个体情况，中西医联合，制定最优化治疗方案，标本兼治，使患者临床获益最大化。