托吡酯治疗Tourette 综合征62 例临床观察*

刘盛焱，蒋国庆，王敏建

（重庆市精神卫生中心，重庆 401147）

Tourette 综合征（TS）又称抽动秽语综合征或多种运动与发声联合抽动障碍，为抽动障碍中最严重的类型，现属神经发育障碍[1]。TS 症状反复且难以控制，受情绪影响，且共患情绪障碍、强迫障碍及其他儿童神经发育行为障碍的概率较高，随着年龄的增长，对患者的日常生活、在校学习和社会功能等各方面均有严重影响[2]。目前治疗TS 以传统抗精神病药物（如硫必利、氟哌啶醇等）为主，副作用大且疗效欠佳，故临床医师需寻求新的治疗药物[3]。新型广谱抗癫痫药物托吡酯能有效改善TS 患儿的抽动症状，且与抗精神病药物相比耐受性好、副作用轻，临床应用前景较好[4]。本研究中观察了托吡酯治疗TS 的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《美国精神疾病统计与分类手册(第 5 版)》（DSM－Ⅴ）诊断标准；年龄小于 18 岁；且耶鲁抽动症严重程度量表（YGTSS）评分总分大于25 分；治疗前的血沉、抗O、脑电图检查均正常；使用托吡酯治疗前2 周，未使用任何抗精神病药物和抗癫痫药物；患者及其监护人均签署知情同意书。

排除标准：既往有癫痫发作；严重心、肝、肾疾病或免疫系统疾病；实验室检查指标明显异常。

病例选择：选取重庆市精神卫生中心2017 年10 月至 2019 年 10 月收治的 TS 患者 62 例。其中男 47 例，女15 例；年龄 8.5 ～ 16.0 岁，平均（11.5 ± 3.8）岁；病程1.5 ～ 5.2 年，平均（3.0 ± 1.8）年。

1.2 方法

患者均予托吡酯片（西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555，规格为每片25 mg）口服，初始剂量为0.5 mg ／kg，每日 1 次；第 2 周增至 1.0 mg ／（kg·d），分2 次服用；以后每 1、2 周增加 0.5 ～ 1.0 mg ／kg，直至症状减轻或控制，最大量不超过 5.0 mg ／（kg·d）。连续治疗 12 周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

抽动严重程度：采用YGTSS 量表评估，包括运动抽动、发声抽动及综合损伤3 个方面，前两者满分各为25分，后者满分为50 分。严重度为3 项得分之和。分数越高表明抽动程度越严重。

病情严重程度：采用临床疗效总评价量表（CGI）中的病情严重程度分量表（SI）评定TS 程度，无病0 分，基本无病 1 分，极轻 2 分，轻度 3 分，中度 4 分，偏重 5 分，重度 6 分，极重 7 分。

药品不良反应（ADR）：采用副反应量表（TESS）评定，包括6 组（行为不良反应、实验室检测、神经系统反应、自主神经系统症状、心血管系统反应及其他）、34 项症状。

疗效判定：采用YGTSS 评分减分率计算法评估临床疗效，减分率（%）＝（治疗前评分－治疗后评分）／治疗前评分×100%。减分率≥60%为显效，减分率30% ～59%为有效，＜30%为无效。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表 1。治疗后的 SI 量表评分为（3.77 ±0.82） 分 ，明 显 低 于 治 疗 前 的 （5.37 ± 0.93） 分 （P ＜0.05）。显效 18 例（29.03% ），有效 29 例（46.77% ），无效 15 例（24.19% ），总有效率 75.81% 。62 例患者中出现 8 例 ADR（12.90% ），其中食欲下降 3 例（4.84% ）、记忆力减退 2 例（3.23% ）、注意力下降、嗜睡、头晕各1 例（均为1.61%），均为轻度，且均未给予治疗，逐渐自行消失，未见明显锥体外系ADR 和体质量增加。

表 1 患者治疗前后 YGTSS 量表评分比较（，分， n ＝ 62）

表 1 患者治疗前后 YGTSS 量表评分比较（，分， n ＝ 62）

项目运动性抽动发声性抽动综合损害严重度治疗前16.50 ± 3.65 15.02 ± 3.25 32.42 ± 7.83 64.10 ± 11.23治疗后8.90 ± 2.76 7.52 ± 2.43 13.87 ± 8.37 30.19 ± 11.03 t 值19.587 19.821 14.523 21.845 P 值0.000 0.000 0.000 0.000

3 讨论

TS 为儿童时期常见的言语和（或）行为异常的疾病，主要表现为反复发作的不自主多部位运动性、发声性抽动，并易共患广泛行为障碍（如注意力缺陷、强迫症、情感问题等）。儿童患病率为 0.39% ～ 1.51% ，男女比例约为4 ∶1[5]。本研究中得出相同结果，这种性别差异可能与雄激素水平不同有关。

TS 的确切病因尚不清楚，目前普遍认为受遗传和环境双重因素影响[1，6]。但大多数学者认为其发病机制与中枢神经递质变化相关，尤其是纹状体多巴胺功能活动过度、突触后多巴胺受体超敏[6]。除多巴胺功能紊乱外，近年的研究还发现，抽动症的发生还与脑内抑制性神经递质 γ－氨基丁酸（GABA）系统功能低下有关，GABA 投射通路减少后，对大脑皮层兴奋性神经元活动抑制性减弱，导致神经兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸增多，引起大脑兴奋性增加，从而产生抽动症状[7]。其他理论包括脑发育障碍，自身激素影响，包括感染和自身免疫功能障碍等环境因素的影响，以及产前和围生期相关因素的影响等[2，6]。

临床治疗TS 的常用药物：抗精神病药物，如氟哌啶醇、硫必利、匹莫齐特等；非典型抗精神病药物，如利培酮、奥氮平、阿立哌唑等；α2肾上腺素能受体激动剂，如可乐定、胍法辛等；抗癫痫药物，如丙戊酸盐、托吡酯、左乙拉西坦等；其他，如镁、维生素 B6等[3，8]。目前作为治疗TS 一线用药的抗精神病药物及α2肾上腺素能受体激动剂类药物因ADR 严重，临床使用受限。

以托吡酯为代表的抗癫痫药物被证明能有效控制TS 症状，且ADR 相对较轻。托吡酯为由氨基磺酸酯取代单糖的吡喃果糖氨基磺酸酯化合物，属新型广谱抗癫痫药物，临床也用于治疗双相情感障碍、震颤等病症。托吡酯于2001 年首次报道用于2 例氟哌啶醇等常规药物治疗无效的TS 病例，有效控制了抽动症状[9]。此后，多项研究均报道托吡酯改善TS 患儿抽动症状的效果优于氟哌啶醇和硫必利等常规药物，且ADR 较少，安全性更高[4，10]。

本研究结果表明，托吡酯能有效改善TS 患儿的症状，在运动性抽动、发声性抽动、综合损伤方面均有较好的改善作用，有效率较高，ADR 轻微，安全性较高。目前认为，托吡酯能增加 γ－氨基丁酸 A 亚型（GABAA）受体诱导的氯离子内流，通过氯离子大量流入，使神经元细胞膜发生超极化，抑制神经兴奋性氨基酸的释放，增强GABA 介导的神经抑制作用，降低大脑皮层的神经兴奋性[11－12]。蔡晓华等[13]的研究认为，托吡酯可通过选择性阻断钠通道和钙通道，减少异常放电，从而改善抽动症状。此外，托吡酯能阻断谷氨酸受体的AMPA／kainate 亚型，而不影响 N－甲基－ D－天冬氨酸（NMDA）亚型，可阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用，同时具有神经保护作用[14]，但具体机制仍有待进一步研究。

综上所述，托吡酯治疗TS 疗效确切，但作用机制、长期服药对患者记忆功能影响程度、治疗停药标准及停药后有无反跳现象发生等问题尚未明确，需要更多的基础及临床随机双盲对照试验为其临床应用提供依据。