脓毒症中CRRT应用的研究进展

丁莺 郭秀鏐 何洋 朱涛

[摘要] 在ICU中，10%～40%的患者有脓毒症，这也是危重患者急性肾损伤的主要原因。脓毒症相关性急性肾损伤及多器官衰竭的存在，进一步增加了患者死亡的风险。目前，CRRT技术已经发展成为脓毒症和脓毒症引起的急性肾损伤的治疗方法。CRRT中不同的治疗模式可以同时作用于病原体本身和宿主过度的免疫反应，达到清除炎症细胞因子，吸附代谢产物，维持内环境稳定的作用。本文回顾了现有文献，综述了CRRT的背景、基本原理、作用机制、介入时间、剂量选择等最新的研究进展。

[关键词] 脓毒症;脓毒性休克;连续性肾脏替代治疗;血液净化;急性肾损伤

[中图分类号] R552          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）27-0188-05

[Abstract] In the intensive care unit （ICU）， about 10% to 40% patients are suffering sepsis， which is the main cause of acute renal injury in critical patients. Sepsis-related acute renal injury and multiple organ failure further increase the risk of death. At present， CRRT technology has developed into a treatment for sepsis and acute renal injury caused by sepsis. Different treatment modes in CRRT act on pathogen itself and host's excessive immune response at the same time， so as to eliminate inflammatory cytokines，absorb metabolites and maintain internal environment stability. This paper reviewed the existing literature， and summarized the latest research progress of CRRT，including the latest research progress such as its background， basic principle，action mechanism，intervention time， dose selection， etc.

[Key words] Sepsis; Septic shock; Continuous renal replacement therapy; Blood purification; Acute renal injury

连续性肾脏替代疗法（Continuous renal replacement therapy，CRRT）是一种体外连续的血液净化方法，它可以模拟人的自然肾脏功能，实现连续性滤除，温和而平稳地去除体内过多的液体及相关的代谢废物，维持患者体内的内环境平衡[1]。这种方法，最早是在1977年，一位德国研究者Kramer[2]在治疗利尿剂抵抗的过度水合患者时提出的。对利尿剂抵抗的患者，通过毛细血管滤过器，利用动静脉压力梯度進行血液灌流，可在不更换滤过器的情况下维持48 h。这种方法无需技术投资，医生操作简便，对患者的风险非常低，即使在平均血压只有60 mmHg的情况下也能确保液体负平衡。CRRT有四个主要的生理学原理，分别是扩散、超滤、对流和吸附。由于压力梯度、超滤和对流涉及水在膜上的运动。超滤是指等离子体水的运动，而对流是等离子体水内溶质的运动。对流有时被称为“溶剂阻力”。扩散是由浓度梯度驱动的溶质在半透膜上的运动。在透析中，它是滤过器一侧的患者血液和另一侧的透析液之间的梯度。在这样的生理学基础之上，CRRT也出现了不同治疗方式[3]：（1）缓慢连续超滤（Slow continuous ultrafiltration，SCUF）用于去除没有明显电解质或其他酸碱异常的患者血浆中的水。血液以高于纤维周围的压力通过透析过滤器的纤维泵出。过滤器血室和滤液室之间的静水压梯度是跨膜压力，它决定了液体的排出速度。使用高通量膜可以在相同的跨膜压力下去除更多的液体。与其他模式相比，SCUF具有复杂度低、护理工作量小的优点，但不能纠正电解质或酸碱异常，效率也比其他的连续模式更低。（2）连续性静脉-静脉血液滤过（Continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）是利用对流作用，通过大容量的液体超滤去除溶质。对流使溶质随流体的流动而清除，不受其浓度梯度的影响。膜的孔隙大小决定了哪些溶质被除去。小溶质分子，如尿素;中等分子，如炎症细胞因子等被清除。随着大量液体的排出，必须使用替代液体维持血管内容量。这个处方是根据患者的血清钾和酸碱平衡而定的。例如，当发生严重的代谢性碱中毒时，在代谢性酸中毒或生理盐水中使用含碳酸氢盐的液体。置换液可在血液滤过器（预稀释）之前或血液滤过器（后稀释）之后注入。稀释后的血液在过滤器中更浓，溶质清除率更高。然而，血液浓度越高，过滤器的使用寿命就越短。虽然预稀释意味着较低的溶质浓度和清除率，但这被较高的超滤率和较长的过滤寿命所抵消。预稀释确实需要比后稀释更大体积的置换液。（3）连续性静脉-静脉血液透析（Continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）根据透析液的浓度梯度，采用逆流透析液扩散去除小溶质。随着透析液或血液流速的增加，溶质清除率也会增加。透析液含有生理浓度的钠、氯、镁和葡萄糖。在危重度病中，血清钾含量可能会发生显著变化，这取决于诸如pH值、胰岛素和拟交感神经药物、胃肠道损伤、肾功能以及血液滤过率高等因素。而且在CVVHD中，有剂量最小的超滤，体液丢失不会很明显。（4）连续性静脉-静脉血液透析滤过（Continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）结合血液透析（扩散透析）和血液滤过（对流透析）。超滤可以用血液滤过中的置换液和逆流/顺流透析液来代替。

1 CRRT应用于脓毒症的机制

脓毒症已被世界卫生组织（World health organization，WHO）确定为全球卫生优先事项。是一种全身性炎症，可进一步发展为脓毒症休克，最终导致多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。细胞因子和炎症介质是脓毒症的特征[4]。脓毒症的免疫反应依赖于先天免疫系统和获得性免疫系统。协调的细胞因子反应对宿主免疫反应至关重要。失调的反应可能导致高度炎症状态（细胞因子风暴）。这种高度炎症导致中性粒细胞激活，也可能导致器官功能障碍。这种反应的失衡会增加抗炎反应，导致代偿性抗炎反应综合征（Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）、持续性炎症-免疫抑制、分解代谢综合征（Persistent inflammation-immunosuppression catabolism syndrome，PICS），还会增加机体感染的概率[5]。当病原体相关分子模式直接激活免疫细胞和内皮细胞时，会大量释放影响每个身体系统的炎症介质。炎症反应激活中枢神经系统，中枢神经系统通过胆碱能抗炎冲动和改变神经内分泌反应来控制机体对感染的反应，并增加生存机会。心血管功能障碍在脓毒症的发病机制中起着重要作用，主要表现为血管麻痹、低血容量、微循环障碍和心肌病。内皮细胞和炎症细胞的改变导致急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的发生。细胞因子和毒素的直接作用，加上血流量减少，导致急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）[6]。在全球范围内，ICU中约50%的重症AKI患者发现合并有败血症。在欧洲，脓毒症患者的AKI发生率为51%，与之相关的ICU死亡率为41%。因此，在许多情况下，脓毒症可能是导致AKI的一个因素[7]。作为感染性AKI最常见的治疗方法，CRRT不仅能维持水平衡，排出代谢产物，还能调节炎症反应，促进肾脏恢复。CRRT可清除炎性细胞因子，调节肾脏代谢适应，恢复肾功能，保护感染性AKI的肾脏。此外，CRRT可为脓毒症AKI患者提供额外的能量供应，改善脓毒症AKI患者肾脏能量平衡。CRRT中使用的抗凝剂也可以调节感染性AKI的炎症反应。所以CRRT不仅是一种处理水平衡和代谢产物的治疗方法，而且也是一种调节感染性AKI炎症的方法。但也有研究提到，尽管CVVH对细胞因子的调节已被认为是脓毒症的辅助治疗，但临床试验并未显示出任何有意义的益处。Tandukar等[8]认为目前的数据不支持CRRT作为脓毒症的辅助治疗，除了其对肾脏的支持作用外。

2 脓毒症患者CRRT的介入时机

在脓毒症导致的AKI患者中，CRRT的最佳启动时机目前尚不能确定。众所周知，AKI患者出现难治性酸中毒、严重高钾血症、少尿/无尿或对利尿剂抵抗的容量超载是开始CRRT的适应证。但是，这些并发症在不同的患者中会产生不同的预后结果。2019年，Li等[9]就脓毒症AKI患者连续性肾脏替代治疗的时机做了一项Meta分析。共纳入了5个试验，900例患者，最后结果显示，早期和晚期CRRT组的28 d死亡率（比值比=0.76;95%CI：0.58～1.00;P=0.05）与90 d死亡率（比值比=0.79;95%CI：0.59～1.06;P=0.12）无显著性差异。此外，与晚期启动策略相比，早期启动策略在ICU住院时间（平均差异=-0.9;95%CI：-2.37～0.57;P=0.23）和住院时间（平均差异=-1.43;95%CI：-5.28～2.41;P=0.47）方面没有显著优势。说明早期启动CRRT不能降低感染性AKI患者的死亡率。早期和晚期CRRT组在ICU住院时间和住院时间上没有显著差异。另一项回顾性研究[10]分析了158例脓毒症休克患者，比较AKI发病到CRRT开始的时间，在AKI发病后16.5 h外开始CRRT的患者的累积死亡率明显高于在16.5 h内开始CCRT的患者（对数秩检验，P<0.001），说明在AKI发病后16.5 h内进行密切观察和CRRT启动可能有助于提高生存率。Pérez-Fernández等[11]也做过类似的回顾性研究，主要分析了939例在ICU接受CRRT的脓毒症相关急性肾损伤（Sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）患者。采用Cox回归模型识别与90 d死亡率相关的变量，并评估CRRT开始的时间与确定的重要临床变量之间的关系。最后给出了以下几种相关的变量：年龄（aHR：1.02;95%CI，1.01～1.02，P<000.1，APS-Ⅲ评分（1.01，1.0～1.0，P<0.048），入院至开始CRRT天数（1.01，1.0～1.0，P<0.048），血尿素氮（1.01，1.0～1.0，P<0.04），住院时间（1.76，1.5～2.1，P<0.0001），肌酐（0.99，0.9～1.0，P<0.001），尿量（0.77， 0.6～0.9，P=0.049）。在ICU入院的晚期SA-AKI患者中，在最初5 d内接受CRRT（n=433），CRRT开始前24 h的排尿量是一个强有力的生存预测因子（2.6，1.6～4.3，P<0.001）。与其他研究相比，他们提出了几种相关的变量，且认为在SA-AKI患者中，在低尿量的情况下开始CRRT的生存率较低。总之目前关于脓毒症中CRRT启动的时机仍存在较大争议。在AKI烧伤患者中，有一项关于早期CRRT治疗的回顾性研究[12]，分析了新加坡总医院的27例病例，发现早期CRRT与较低的死亡率有关。在众多针对国内患者的研究中[13]，普遍认为CRRT治疗可明显改善KDIGO标准分期Ⅰ、Ⅱ期患者的预后，而对Ⅲ期患者预后影响不大，即AKI确诊之后即开始实施CRRT可以获得更好的临床疗效。理论上，在SI-AKI患者中尽早开始CRRT可以限制液體过载、器官损伤，有助于管理宿主对感染的异常免疫反应。在另一方面，在肾功能尚未衰竭或未明确了解其最终快速恢复的情况下，主动启动CRRT可能会使患者面临不必要的体外血液循环风险，并带来额外的损失（如抗生素或其他溶质免疫抑制剂、磷酸盐等）。综上回顾性研究可以认为，在脓毒症合并AKI的患者中，根据KDIGO-AKI分期标准，在AKI 早期即开始CRRT治疗能明显降低患者住院死亡率，改善肾功能。

3 CRRT剂量

CRRT剂量可表示为单位时间内净化的血液体积，并通过与体重[单位：mL/（kg·h）]标准化的排出率进行量化[14]。高强度治疗可能与临床相关的全身和肾脏血流动力学改变、严重的电解质失衡、营养素或热能损失以及抗菌药物剂量不足有关。然而，更高剂量的CRRT可能会给某些重症AKI重症监护患者亚组带来生存益处。在亚洲患者中，CRRT剂量低于推荐的适当剂量可能不会导致负面的健康结果。未来的研究应评估需求容量概念，认识到CRRT剂量的交付是动态的，应根据患者相关因素进行修改[15]。动态CRRT剂量和使用CRRT的精确液体管理都很难调查，目前只有观察数据支持处方的个性化。连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）作为CRRT的一种方法，在脓毒症的治疗中得到了广泛的应用。 其中的高超滤量是否有利于脓毒症的存活仍存在争议。最近一项Meta分析概括了5个随机对照试验（RCT）包括241例参与者[16]，采用死亡相关终点和其他观察（住院时间、器官功能评估、对血流动力学的影响、细胞因子清除率和呼吸功能）评估高容量血液滤过（High-volume Hemofiltration，HVHF）治疗脓毒症的疗效。分析结果提示含HVHF的治疗方案不会改变脓毒症患者的预后。到目前为止，在危重病脓毒症或感染性休克患者中应用HVHF的相关研究尚不多见。当然也有些研究推荐了合适的剂量。如Ronco研究团队进行的一项前瞻性研究，招募了425例平均年龄61岁的急性肾功能衰竭重症监护患者，并将患者随机分为超滤20 mL/（h·kg）（组1，n=146）、35 mL/（h·kg）（组2，n=139）和45 mL/（h·kg）（组3，n=140）。主要终点是停止血液滤过后15 d的存活率。结果得出这些危重患者的死亡率很高，但是超滤率的提高显著提高了存活率。并且建议治疗剂量至少要达到35 mL/（h·kg）。但之后有一项200例的研究却得出了阴性结果，在接受高剂量和标准剂量CVVHDF的患者之间没有检测到患者存活率或肾脏恢复的差异[17]。在2013年，Joannes-Boyau等[18]完成了一項前瞻性、随机、开放、多中心的临床试验，这是在在法国、比利时和荷兰的18个重症监护病房进行的。从2005年10月～2010年3月，共有140例感染性休克和AKI持续时间小于24 h的危重患者入选。患者随机接受70 mL/（h·kg）的HVHF或35 mL/（h·kg）的标准容积血液滤过（SVHF），为期96 h，主要终点是28 d死亡率。但是结果并没有证据表明70 mL/（h·kg）的HVHF与35 mL/（h·kg）的当代SVHF相比，可以降低28 d的死亡率，或有助于早期改善血流动力学状况或器官功能。所以该试验中使用的HVHF不能推荐用于治疗感染性休克并发AKI。其实临床实践中一个常见的疏忽是未能区分规定剂量和交付剂量。由于电路凝血、机器警报、更换解决方案的改变、放射检查和（或）手术程序而中断CRRT治疗，可能会对实际交付剂量产生实质性影响[14]。KDIGO临床实践指南建议如下：“在临床实践中，为了达到20～25 mL/（h·kg）的给药剂量，通常需要在25～30 mL/（h·kg）的范围内开处方，并尽量减少CRRT的中断。应经常评估剂量，并相应调整处方。”在脓毒症患者中，CRRT还可以清除细胞因子，就这方面而言，结合国内一些相关的研究[19]，30～60 mL/（h·kg）的剂量是可以尝试的。

4 CRRT应用于脓毒症的研究进展

在本文第二部分CRRT应用于脓毒症的机制中已经了解到，脓毒症会产生细胞因子风暴综合征（Cytokine storm syndrome，CSS），影响患者的免疫系统，导致多器官损伤[20]。CRRT已在许多脓毒症伴AKI患者中得到应用[21]。除传统的CRRT外，具有吸附功能的高通量膜和细胞因子吸附柱是近年来新兴膜技术的两个代表。它们在清除炎症因子和其他毒素方面的潜力为脓毒症带来开阔的治疗前景。在2017年，Friesecke等[22]完成了一项针对体外细胞因子吸附的小型前瞻性研究，纳入了20例顽固性感染性休克的患者，分析了6 h和12 h后的去甲肾上腺素需求（主要终点）、6 h和12 h后的乳酸清除率、第1天的SOFA评分和休克逆转的实现（即乳酸浓度正常化和持续停药;次要终点）。虽然结果显示使用细胞因子吸附治疗实现了血流动力学稳定，导致2/3的患者休克逆转，但由于缺乏相关对照，样本量也较少，结果很难解释。最近的一项关于细胞因子吸附的研究中，Mehta等[4]回顾性分析了100例脓毒症患者，40例存活。经过治疗后，结果显示加压素的用量显著减少，但无统计学差异;肾上腺素为34.15%（P=0.0816），去甲肾上腺素为20.5%（P=0.3099），加压素为51%（P=0.0678）。在存活组中，细胞吸附剂治疗后从基线水平观察到生物标记物水平显著降低：降钙素原（65%，P=0.5859）、C反应蛋白（27%，P=0.6590）、血清乳酸（27%，P=0.0159）和胆红素（43.11%，P=0.0565）。炎症标志物、IL-6和IL-10（87%和92%，P<0.0001）和肿瘤坏死因子（24%，P=0.0003）也明显减少。总的来说，28例（28%）感染性休克后48 h内接受细胞吸附剂治疗的患者存活，其中70%的患者在重症监护室的最长住院时间小于15 d。由此认为细胞吸附剂是一种安全、耐受性好的脓毒性休克抢救治疗方案。且尽早（最好在感染性休克后<48 h内）开始治疗可以获得更好的临床效果。在另一项前瞻性研究中，对9例进行CRRT治疗的重症脓毒症/败血性休克患者进行观察[23]。发现患者血浆IL-8水平在24 h下降（P<0.05～6 h），其他细胞因子无明显变化。整个观察期间血流动力学保持稳定。随着时间的推移，微血管灌注有所改善，6 h和24 h的舌下血管密度（PVDs）[（分别从13.9（13.3～16.4）]增加到了15.7（15～17.3）和17.0[（14.8～18.6）mm/m2，P=0.003）]，24 h时，序贯性器官衰竭评估评分从（12±3）分降至（10±1）分（P=0.039）。尽管病例数很少，其他细胞因子的水平也没有显著变化，但用细胞吸附剂进行血液吸附似乎确定了血浆IL-8水平的降低及改善微循环。在2017年的一项研究中，Zheng等[24]获得了阳性结果。通过测定HMGB1水平，评价急性生理学和慢性健康评价（APACHE）Ⅱ评分和30 d生存率，发现与脓毒症组相比，各血液净化组APACHEⅡ评分均显著降低（P<0.05），HP+CRRT组30 d生存率显著提高（P=0.0107）。结果表明，脓毒症患者在诊断时开始血液净化，可减弱血清HMGB1的上调，促进尿中HMGB1的排泄，改善脓毒症的预后。此外，对于CRRT的设备而言，膜与滤芯也很重要。oXirisR的高吸附膜[25]是一种独特的4合1装置，它有两个独特的特性。其一是由于膜内高浓度的聚乙烯亚胺（PEI），增加了从血液中吸附内毒素的可能性。另一个独特的特点是移植（固定）肝素，这赋予了抗血栓形成的特点。因此，除了用抗血栓形成膜进行CRRT治疗的能力外，oXiris还被证明能吸附内毒素和细胞因子。

5 結语

脓毒症在2016年被重新定义为“宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”对于临床操作而言，器官功能障碍是通过在序贯器官衰竭评估（SOFA）评分中从基线增加≥2分来确定的。在脓毒症的治疗上，CRRT的应用越来越广泛，特别是脓毒症导致的AKI。 尽管目前有关CRRT的研究不断，但仍没有统一的观点去支持确定CRRT的介入时间及治疗剂量。近年来的研究证明了该综合征的复杂性和异质性，以及在适当的时间、适当的剂量和最佳的持续时间，更好地将干预目标对准适当的患者亚群的必要性。根据目前的国内外文献分析，早期高剂量开始CRRT治疗对于脓毒症合并AKI的患者有一定帮助。这也需要更好的诊断和治疗方法。此外现有的研究认为普通肝素全身抗凝是世界上最常见的策略，但枸橼酸盐抗凝是目前推荐的CRRT治疗方法。规范化CRRT在脓毒症中的应用是目前重要的研究目标，而将诊断及治疗过程分解为节点，并将这些节点行为标准化，是实现这个目标非常重要的途径。每一个节点行为都需要循证医学证据的支撑，这需要紧随研究热点的进展。细胞因子吸附技术是近年来的研究热点，我们可以尝试探索该技术在脓毒症患者中的应用，筛选出其特有的介入时机与剂量，已提高脓毒症患者的治愈率。

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（收稿日期：2020-06-09）