遗传性蛋白C缺乏症致新生儿暴发性紫癜1例报告及文献复习

陈明娟 高晓燕 覃海松

(广西壮族自治区妇幼保健院新生儿科，南宁市 530003，电子邮箱：18907712566@189.cn)

遗传性蛋白C缺乏症是一种罕见的常染色体遗传病，亦是新生儿暴发性紫癜的常见病因。1981年Griffin 首次报告遗传性蛋白C缺乏症，其是由编码蛋白C的基因(PROC)突变而引起蛋白C质的异常或量的减少所致的一种血栓性出血性疾病[1]。新生儿期发病多见于纯合子突变，发病率约为1/500 000～1/750 000[2]。遗传性蛋白C缺乏症的临床特征以反复弥散性血管内凝血和出血性皮肤坏死为主，可伴有多器官出血或血栓，病情凶险，病死率极高。由于本病在新生儿期罕见，临床医生对此病认识不足，极易被误诊或漏诊。现报告我院2018年2月收治的1例遗传性蛋白C缺乏症致新生儿暴发性紫癜，并复习相关文献资料，以提高对遗传蛋白C缺乏症临床及基因诊断的认识。

1 病例资料

患儿女，出生后5 d，因“发现双下肢瘀斑5 d、加重半天”由外院转入。患儿系孕2 产2、胎龄39+1周、剖宫产娩出，无胎膜早破，羊水Ⅲ°浑浊，脐带绕颈1周，胎盘未见异常，出生后1 min、5 min、10 min Apgar评分均为10分，出生体重3 400 g。生后第1天于左侧大腿肌注青霉素(40 万单位)预防感染及补充维生素K1，数小时后发现注射部位出现2 cm×3 cm瘀斑，无发热、呕吐、血便及抽搐等，当地医院查血常规提示血小板计数89×109/L，考虑存在“血小板减少性紫癜”，于三角肌处肌注地塞米松治疗，1次/d，共3次，左大腿瘀斑加重，局部出现坏死，并于双下肢、臀部及会阴部陆续出现新增瘀斑(见图1)，考虑病情凶险遂转至我院。家族史：父亲30岁，母亲29岁，均为工人，体健，否认家族中血栓及紫癜病史；患儿有一位哥哥，2岁余，体健。入院时查体：生命征平稳，神清，双下肢、臀部及会阴部均见瘀斑，伴周围红肿痛，左侧大腿外侧瘀斑约3 cm×3 cm，中心处见坏死、凹陷，表面覆盖黑色结痂、少许渗液，触摸时患儿哭闹，肢端皮温正常，双足背动脉可触及搏动。入院辅助检查：血常规提示白细胞25.9×109/L，血红蛋白138 g/L，血小板53×109/L，中性粒细胞百分率70.4%；超敏C反应蛋白3.18 mg/L，C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)<5.0 mg/L，降钙素原0.13 ng/mL，真菌葡聚糖总含量<10 pg/mL；凝血功能提示凝血酶原时间(prothrombin time,PT)13.0 s，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)46.0 s，纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)1.95 g/L，凝血酶时间(thrombin time,TT)16.8 s，D-二聚体35 921 ng/mL；血气、电解质、肝功能、肾功能、心肌酶谱、血糖正常。取左侧大腿瘀斑中心处分泌物拭子培养，培养出粪肠球菌(优势菌)，对青霉素、万古霉素、氨苄西林均敏感，对利福平耐药；血培养无细菌及真菌生长；双下肢动脉B超未见异常；头颅、肝胆胰脾B超均未见异常。入院初步诊断：1、血小板减少性紫癜？2、败血症？入院后给予美罗培南及万古霉素抗感染，低分子肝素钠抗凝，静脉注射用人免疫球蛋白免疫支持，输注血浆、冷沉淀补充凝血因子，针对坏死皮肤进行消毒换药、外用喜疗妥等对症支持治疗。治疗后患儿血小板逐渐上升，原皮肤瘀斑渐消退缩小，但反复出现新增瘀斑，并迅速扩展、融合，中心处可见大血泡，同时伴凝血功能显著异常，输注血浆及冷沉淀后可暂时好转(见表1)。入院第10天，行蛋白C活性测定，活性为0%。入院第16天，行头颅+眼眶MRI检查，提示两侧脑室旁放射冠区异常信号(考虑脑白质损伤)、脑室膜下少量出血、两侧眼玻璃体内异常信号(考虑视网膜病变伴出血可能)。入院第19天，家属放弃治疗签字出院，出院1周后在家中死亡。住院期间行外周血基因学检测，检出PROC基因(c.1100T>C/p.Val367Ala纯合突变)，家系验证父母均为杂合子突变(见图2)。

图1 患儿出生后第1天、第10天、第14天的皮疹情况

表1 患儿住院期间皮疹变化、相关实验室指标及血液制品使用情况

图2 家族基因分析图

2 讨 论

蛋白C是血液中的一种抗凝物质,是一种维生素K依赖的抗凝血因子，在凝血酶或凝血酶-血栓调节蛋白复合物的作用下，转变为活化蛋白C，与蛋白S协同作用，通过灭活活化的凝血因子V和凝血因子Ⅷ发挥抗凝作用，主要作用部位在微循环[1]。蛋白C缺失容易造成凝血酶清除延迟而导致血管内血栓，血栓形成又导致暴发性紫癜的皮肤出血坏死，继而出现弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。

遗传性蛋白 C 缺乏症由基因突变导致，而获得性的病因不明，可能与高龄、肿瘤、手术、外伤、感染等有关[3]。遗传性蛋白C缺乏症为常染色体显性(或隐性)遗传，男女均可获病，主要由PROC基因的突变引起。该基因定位于第 2 号染色体 2q(13-14)上，目前已报告了360余个PROC基因突变，包括错义突变、无义突变、移码突变和剪接位点异常，其中错义突变所占比例较多[1]。遗传性蛋白C缺乏症根据遗传方式分杂合型和纯合型。其中，杂合型蛋白C缺乏症多见，好发于30～40岁成人；有2%～5%患者出现临床症状，主要临床表现为复发性静脉血栓,多发生在下肢深静脉；患者蛋白C血浆水平呈轻中度下降,为正常人的30%～60%[4]。纯合型蛋白C缺乏症患者发病率低，新生儿期发病更罕见，血浆蛋白C水平重度下降。根据发病年龄及血浆蛋白C水平，纯合型蛋白C缺乏症又分迟发型和早发型：(1)迟发型发病年龄11～25岁为主，临床表现与杂合型相似,但血浆蛋白C水平比杂合型更低，为正常人的5%～16%[5]。(2)早发型血浆蛋白C水平常低于5%,甚至为0[5]。该型临床症状重，通常在出生后数小时到几天内就会出现临床表现，多以皮肤暴发性紫癜为首发症状，全身多处可出现紫癜瘀斑，突然迅速扩展、融合，颜色由暗红渐变为紫黑色并伴大疱，甚至进展为出血性坏死,坏死后成为黑色焦痂，受累肢体可出现明显肿胀疼痛，严重者出现指、趾坏死和脱落,病程中易合并肾脏出血、晶体出血、胃肠道出血、脑梗死、脑出血、脑损伤等，亦有极少数病例只表现为广泛性血栓形成而无紫癜皮损。多数患儿在病后1～2个月内死亡[5-6]。本文病例即为新生儿期发病的纯合蛋白C缺乏症患儿，蛋白C活性为0，临床表现、转归符合上述早发型的常见表现，我们以“新生儿蛋白C缺乏症”为关键词在中国知网(建库至2020年2月)进行检索，共有4篇文献报告5例以暴发性紫癜为主要临床表现的新生儿遗传性蛋白C缺乏症[2,7-10]；以“hereditary protein C deficiency”为关键词在PubMed数据库(建库至2020年2月)进行检索，共有9篇文献报告11例新生儿遗传性蛋白C缺乏症[11-19]。结合此16例的临床资料以及其他文献结果，总结新生儿遗传性蛋白C缺乏症的临床特点如下：(1)临床表现。急性起病，通常在出生后数小时即出现暴发性皮肤紫癜，常伴皮肤破溃坏死，病情迅速进展出现内脏静脉血栓，亦可出现新生儿期结肠穿孔等。(2)常规实验室检查。在暴发性紫癜期间，实验室检查结果与DIC一致，主要表现为蛋白C活性极低、凝血功能异常(PT和APTT延长、FIB下降)、血小板计数降低等；在无症状期间，其他维生素K依赖因子及其他凝血因子可在正常水平。(3)基因及染色体检查。新生儿期发病患儿多系纯合子突变。(4)紫癜皮肤的病理活检。浅表与深部小静脉或小动脉有广泛的血栓形成，血管壁呈纤维蛋白样坏死，并皮下脂肪广泛性出血，血管壁无炎症性浸润[6]。

目前诊断蛋白C缺乏症主要通过测定血浆中蛋白C活性，在未服用抗凝剂下多次检测蛋白C活性，成人低于70 %,新生儿低于28%，而其他维生素K依赖因子正常即可明确诊断；经过家系调查，亲属中有一名以上的蛋白C缺乏症者则可诊断为遗传性蛋白C缺乏症[4]。

对于无症状非高凝状态的蛋白C缺乏症患者可采取临床观察,不需预防性治疗。对于处于高凝状态或已有静脉血栓形成的患者可采用肝素或口服抗凝剂(如香豆素类药物),也可应用同化激素类药以提高血浆蛋白C抗原水平，如康力隆、达那唑。而对于纯合子型遗传性蛋白C缺乏症致重型暴发性紫癜的患儿,目前尚无有效根治手段，可予如下治疗：(1)输注血浆。输注新鲜冰冻血浆10～20 mL/(kg·次),每隔12 h 1次，可提高血浆蛋白C水平、阻断血栓形成，可使紫癜消退，但需定期监测血浆蛋白C水平及DIC发生情况，而长期应用可引起高蛋白血症及高血压，应予以重视。(2)外源性蛋白C替代治疗。如人C蛋白浓缩物。临床研究显示该药对重型蛋白C缺乏症有良好的治疗效果，较新鲜冰冻血浆或其他抗凝血药物更有效，可用于急性发作或短期预防，起始剂量100～120 U/kg，此后60～80 U/kg(kg·次),每隔6 h 1次，维持剂量45～60 U/(kg·次),每隔12 h 1次。急性发作控制之后，维持血蛋白C的活性大于25%[20]。目前该项治疗仅在国外有部分医疗机构采用,国内尚未全面应用，其疗效尚不确定。(3)抗凝治疗：急性期应用抗凝药物无效[6]，恢复期多采用维生素K拮抗剂抗凝，如口服华法林，同时逐渐减少至停用新鲜冰冻血浆。用药期间需定期监测PT,使其维持在正常值1.8～2.2倍的安全范围,还需注意皮肤有无紫癜复发。(4)对症支持治疗：置层流病房，保护性隔离，保持患儿安静状态，皮肤瘀斑坏死处保持干燥清洁，外用莫匹罗星软膏、生长因子等，维护患肢肢体功能。(5)外科手术治疗：国外已有文献报告1例纯合型蛋白C缺乏症患儿经肝移植治疗后，蛋白C活性获得重建，栓塞症状消失，直至术后7个月时,蛋白C水平仍保持正常[4]。

总之，新生儿暴发性紫癜多见于纯合子型遗传性蛋白C缺乏症，极其罕见，病死率极高，治疗效果差，预后不良，多因严重脑损伤、多器官功能衰竭而死亡。此外，暴发性紫癜也可继发于严重感染、抗磷脂综合征、恶性肿瘤或自身免疫反应后所致的获得性蛋白C缺乏或蛋白S缺乏引起,故临床上需要综合评估,完善相关检查，注意鉴别，避免误诊漏诊的发生。