原发性肝癌肝动脉化疗栓塞治疗间隔长短对近期肝功能影响的比较

魏庭丰，何仕诚，朱海东，方 文，杜瑞杰，彭 博，刘琳琳，郭金和，邓 钢，朱光宇，滕皋军

原发性肝癌（HCC）是全球第6 位常见恶性肿瘤及第4 位肿瘤致死病因［1］，在我国则为第4 位常见恶性肿瘤和第2 位肿瘤致死病因［2］。 近年来我国每年新诊断为原发性肝癌约有40 万例，多数确诊时已失去手术机会，手术切除率仅为20%至25%，5年复发率也高达70%。 肝癌介入治疗以其微创、高效、不良反应小、可重复性好的特点，逐渐成为肝癌的重要治疗选择［3］，尤其是 TACE 已成为 HCC 重要的非手术治疗方法［4-5］，重复多次TACE 可显著提高肿瘤缓解率和延长总生存期［6］。 每次TACE 可导致一过性肝功能损伤，是影响HCC 患者预后的主要因素之一［7］，肝功能受损恢复与时间有关，故TACE间隔长短有可能影响下一次TACE 术后肝功能损伤程度。 相关指南［5，8-12］建议 TACE 重复治疗间隔应依据前一次TACE 的疗效而定，可间隔1～3 个月甚至更长。 但TACE 治疗间隔时间长短对术后肝功能损伤程度是否有差异目前尚无定论。 本研究收集2013年7月至 2018年12月在我院首诊且行 2 次以上TACE 治疗HCC 90 例，本研究回顾性分析了第1、2 次TACE 治疗间隔时间长短对肝功能影响程度是否存在差异。

1 材料与方法

1.1 临床资料

纳入 HCC 90 例，男 72 例，女 18 例，平均年龄（61.7±10.5）岁（31～79 岁），其中 HBV 感染 79 例，HCV 感染 11 例，首次 TACE 前肝功能 Child-Pugh评分 A 级 84 例、B 级 6 例，肝癌平均最大直径（6.20±3.75）（2.0～15.5） cm。 根据 2 次 TACE 治疗间隔时间中位数分为两组：A 组为短间隔组（2 次TACE 间隔＜61d）44 例，B 组为长间隔组（2 次 TACE间隔≥61 d）46 例。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 本研究为单中心回顾性队列研究。 纳入标准：①病理或临床诊断为HCC 且CNLC分期为Ⅰb～Ⅱb 期；②年龄 18～80 岁；③第 1、2 次TACE 均在我科完成，且术前术后定期复查肝功能资料完整；④肝功能Child-Pugh 分级为A/B 级，PS评分0～2 分；⑤2 次TACE 术前及术后随访期间均未输注白蛋白。排除标准：①TACE 前曾接受过外科切除、分子靶向、放疗、化疗及中医等肿瘤治疗；②合并肝动脉门静脉或肝静脉瘘；③合并其他恶性肿瘤；④合并肿瘤血管侵犯或/和肝外转移。

1.2.2 TACE 方法 采用Seldinger 法经穿刺股动脉，置入5 F 导管鞘和5 F 导管，将导管头端选至肝总动脉或肝固有动脉后行DSA 显示肿瘤部位和供血动脉，用微导管超选入肿瘤供血动脉，尽可能避开正常肝组织供血支。先经导管灌注雷替曲塞4 mg、洛铂40 mg，再用碘化油（山东东营，2017年8月前）或罂粟乙碘油（江苏恒瑞制药公司，2017年8月后）10 mL 和吡柔比星30 mg 混合乳剂注入肿瘤血管床内至瘤体内浓聚，最后用粒径560 μm～710 μm 明胶海绵颗粒（浙江艾力康公司）栓塞肿瘤供血动脉较大分支至血流几乎停滞，DSA 复查示肿瘤血管和肿瘤染色消失。 根据瘤体直径决定超液化碘油用量（1 cm：1～1.5 mL），最大注入量≤20 mL。 术后常规给予异甘草酸镁 0.2 g 保肝治疗6 d，术后 6 d 复查肝功能，并于第2 次 TACE 前3 d 内行CT 增强复查。

1.2.3 随访及评价方法 收集所有患者第1、2 次TACE 术前3 d 内、术后6 d 肝功能主要指标，包括血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、凝血酶原时间（PT）、腹水程度及肝性脑病分级；第2 次TACE 前肿瘤最大直径。 肝功能评价采用 Child-Pugh 和 ALBI（albumin-bilirubin）分级法［13］。 ALBI 分级法共有 1、2、3 三个等级，计算公式：值=（log10TBIL×0.66）+［ALB×（-0.085）］，其中 TBIL 单位为 μmol/L，ALB单位为g/L，分值≤-2.60 为 1 级，-2.60＜分值≤-1.39为 2 级，分值＞-1.39 为 3 级。 同时结合 ALT、AST评价肝功能损伤清况。

1.3 统计方法

使用SPSS 22.0 软件包进行统计学分析，连续资料采用独立或配对样本t 检验、 重复测量的方差分析；等级资料采用 χ2检验，Mann-WhitneyU 检验或Wilcoxon 符号秩检验和广义估计方程，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

原发性肝癌 90 例第 1、2 次 TACE 间隔平均为（62.1±16.1） d（35～93 d），中位数 61 d，A 组平均（48.2±7.0） d（35～60 d），B 组平均（75.5±9.5） d（61～93 d）。 首次 TACE 前两组基线比较差异无统计学意义（见表 1）。 第 2 次 TACE 前 3 d 内所有患者CT 增强评估均无血管侵犯，肿瘤平均直径A 组（5.38±2.78） cm（2.4～11.6 cm）、B 组（4.54±2.14） cm（2.0～9.9 cm），两组比较差异无统计学意义（t=1.588，P=0.116）；两组分别与首次TACE 前比较，差异均有显著统计学意义（A 组 t=5.921，P=0.001；B 组 t=5.234，P=0.001）。 术前及2 次TACE 术后均无肝性脑病发生，PT 均在正常值范围内。

所有病例2 次TACE 均获成功。 首次TACE 平均注入碘化油 A 组（8.99±5.06） mL（2.5～20.0 mL）、B组（8.28±4.40） mL（2.0～20.0 mL），两组比较差异无统计学意义（t=0.707，P＞0.05）。 第 2 次 TACE 平均注入碘化油 A 组（5.98±3.00） mL（2.0～12.0 mL），B组（5.23±2.48） mL（2.0～10.0 mL），两组比较差异无统计学意义（t=1.289，P＞0.05）。 分别比较第 2 次与第1 次平均注入碘化油量，两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组第一首次TACE 前基线资料对照表

首次TACE 术后6 d 两组肝功能比较见表2。首次 TACE 术后 6 d 两组 ALB、TBIL、ALT、AST、CP及ALBI 分级与术前分别比较，差异均有统计学意义，但PT 比较差异则无统计学意义；首次TACE 术后 6 d 两 组 ALB、TBIL、ALT、AST、PT、CP 及 ALBI分级分别比较，差异均无统计学意义。 首次TACE术后 6 d 90 例 ALB 平均下降 4.4 g/L，TBIL、ALT 及AST 分别升高 7.57 μmol/L、34.5 U/L 及 14.4 U/L。首次 TACE 术后 6 d 肝功能由 CP-A 级降为 CP-B 级的比例A 组有31.8%，B 组有28.3%，两组比较差异无统计学意义；首次 TACE 术后 6 d 肝功能由ALBI-1 级降为 2 级的比例 A 组有 36.4%，B 组为32.6%，两组比较差异无统计学意义。

表2 第1 次TACE 前后两组肝功能变化的随访结果比较

2 次 TACE 前肝功能比较见表 3。 第 2 次 TACE前 A 组 ALB 较首次 TACE 前平均下降 1.8 g/L，差异有统计学意义（P=0.044），B 组 ALB 较术前则差异无统计学意义；第 2 次 TACE 前两组 TBIL、ALT、AST、PT 及 CP 分别与首次 TACE 前比较，差异均无统计学意义。 第 2 次 TACE 前 A 组 ALB 较 B 组平均低 2.3 g/L，差异有统计学意义（P=0.046），两组TBIL、ALT、AST、PT 及 CP 分别比较，差异无统计学意义。 第2 次TACE 前两组CP-A 级均无降级发生，ALBI-1 级降为 2 级的比例A 组有 11.4%，B 组则无降级发生，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

第2 次TACE 前后肝功能比较见表4。 第2 次TACE 术后 6 d 两组 ALB、TBIL、ALT、AST、CP 评分及ALBI 分别与第2 次TACE 前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），PT 比较差异则无统计学意义；第2 次 TACE 术后 6 dA 组 ALB 较 B 组平均低 2.4 g/L，差异有统计学意义（P=0.033）；两组 TBIL、ALT、AST、PT 及 CP 分别比较，差异均无统计学意义。 第2 次 TACE 术后 6 d 肝功能由 CP-A 级降为 CP-B 级的比例A 组有18.1%，B 组有13.0%，两组比较差异无统计学意义；ALBI-1 级降为2 级的比例A 组有25.0%，B 组为19.6%，两组比较差异有统计学意义（P=0.001）。第2 次TACE 后两组肝功能降级比例分别与首次术后比较，差异均无统计学意义。

表3 2 次TACE 前两组肝功能变化的随访结果比较

3 讨论

3.1 TACE 对近期肝功能的影响

TACE 的作用机制是利用肝癌的双血供系统，针对性地将高浓度的化疗药物集中于肿瘤细胞区域内，同时减少非肿瘤性肝组织的损伤及药物的全身副作用［14］。 Lencioni 等［15］对 1980年至 2013年有关碘化油TACE 治疗HCC 疗效与安全性的文献进行系统回顾，符合纳入标准的文献有101 篇共10 108 例，1年、2年、3年和 5年生存率分别为 70.3%，51.8%，40.4%和32.4%，提示TACE 已成为不可手术切除HCC 的一线治疗方案；TACE 相关死亡率仅0.6%，首要原因是急性肝功能衰竭，最常见的不良反应是TACE 术后肝转氨酶异常。 张成佳等［7］报道HCC 118 例首次TACE 后1 周内肝功能呈一过性损伤，1 个月后多可恢复。 本研究HCC 90 例首次TACE 后 6 d TBIL、ALT 及 AST 较术前均有显著升高，ALB 则显著下降平均为 4.4 g/L，而 A 组 44 例TACE 后 48 d 除 ALB 较术前下降 1.8 g/L 外，TBIL、ALT及 AST 均恢复正常，B 组 46 例 TACE 后 76 d ALB、TBIL、ALT 及 AST 均已恢复正常，但第 2 次 TACE前 A 组 ALB 较 B 组平均低 2.3 g/L，表明了 TACE后1 周内肝功能呈一过性损伤，1 个月后TBIL、ALT及AST 能恢复正常，但短间隔组ALB 未完全恢复。

3.2 ALBI 等级的意义

目前评估肝功能储备能力最常采用CP 评分法，但其中带有两个主观性指标即腹水和肝性脑病，使得其准确性受到质疑［16］。 2015年，Johnson 等［13］提出ALBI 分级法即血清白蛋白和胆红素比，回避了腹水和肝性脑病2 个主观指标，经验证与CP 评分法等效，且更客观、简便和精确。 ALBI 分为3 个等级，等级越高提示肝功能及预后越差。 ALBI 分级法还可将CP-A 级患者进一步分为2 种不同的预后，预后更好的均为1 级，预后较差的主要为2 级和极少数3 级，能够更好地揭示CP-A 级患者的异质性，弥补了CP 评分A 级的区分度不足。2016年，Waked等［17］报道肝功能对TACE 治疗HCC 的生存期影响，按ALBI 分级分为 3 组，结果显示 ALBI-1 级、2 级和3 级在生存期上表现出明显的差别，且在CP-A 级中提示了明显的分离。

3.3 2 次TACE 间隔长短对肝功能影响的差异

Hiraoka 等［18］报告重复 TACE 治疗 BCLC-B 期、肝功能CP-A 级的HCC 212 例，治疗间隔为3 个月，主要评价TACE 对肝功能影响，结果每次TACE 后3 个月肝功能由CP-A 级降为CP-B 级的比例约有9%～14%，ALBI-1 级降为 ALBI-2 级的比例约有18%～21%，提示TACE 可使部分患者肝功能变差。Yang 等［19］报道以不同 TACE 间隔行两次 TACE 治疗不可切除HCC574 例，第2 次TACE 前短间隔组较长间隔组ALB 水平更低，ALBI 评分2 级和3 级更多。 本研究中2 次术后6 d 肝功能由CP-A 级降为 CP-B 级的比例有 13%～32%，ALBI-1 级变为ALBI-2 级的比例有19.6%-36%，也显示TACE 术后6d 内有部分患者肝功能可降级；第2 次术前两组肝功能CP 等级与首次术前一致，但ALBI 等级1 级降为2 级的患者A 组有11.4%，B 组则无降级发生，两组比较差异有统计学意义；第2 次TACE 术后6 d肝功能由CP-A 级降为CP-B 级的比例A 组有18.1%，B 组有13.0%，两组比较差异无统计学意义，但A 组ALB 较B 组平均低2.4 g/L，差异有统计学意义，ALBI-1 级下降为 2 级的比例 A 组有 25%，B 组有19.6%，两组比较差异有统计学意义，均提示在3 个月内（≤93 d），延长治疗间隔约4 周有助于TACE后肝功能更好的恢复并可降低第2 次TACE 后肝功能降级的发生，且ALBI 评分法能更精确反应TACE后肝功能储备的变化。 第2 次TACE 术中两组碘化油用量较首次明显减少约3 mL/例，但第二次TACE后两组肝功能降级比例分别与首次术后比较，差异均无统计学意义，分析原因可能是首次TACE 时肿瘤血供丰富，微导管超选择入供血动脉后，碘化油多进入瘤体内，尽管碘化油用量大，但进入瘤体周围肝组织内较少，相应地对肝功能损伤也较小，而第二次TACE 时肿瘤多得到控制，血供相应减少，尽管碘化油用量显著减少了约3 mL/例，但进入瘤体周围肝组织内的碘化油可能与首次相当，故第2 次TACE 后肝功能降级比例与首次比较无统计学意义。